王宇明：慢性乙肝患者何时停药

　　今年4月的亚太区肝病年会和刚刚召开的沪港肝病会中，有一项很重要的内容就是《2008年新版亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》(以下简称“新指南”)的发布和解读，指南中明确了慢性乙肝抗病毒治疗的停药问题，请王教授先给我们介绍一下这个指南的地位，指南中关于乙肝治疗停药的具体建议是怎么写的。

　　王宇明：亚太地区指亚洲和太平洋地区包括澳大利亚、新西兰等等，亚太地区在肝病方面是非常重要的，全世界绝大部分主要是乙肝患者集中在亚太地区，中国集中了全世界人口的1/4到1/5，而且我国的HBsAg携带率很高，在全世界的3.5亿中占据近1/3。

　　假如把美国的肝病联合会和欧洲的肝病联合会与亚太肝病学会作一个比较的话，前二者对于乙肝的关注只占约30%，70%是其他肝病包括丙肝;在亚太地区至少70%是乙肝，其中我国丙肝相对于欧美、日本来说比较少。日本比较特殊，虽然也属于亚洲，但是日本乙肝的患病率高于欧美，但低于中国。

　　亚太肝病学会这次颁布的新乙肝指南，对过去的内容有较多更新，其中有一条关于停药标准。对此业内人士正在讨论和学习过程中，基本精神比较简单，E抗原阳性的慢乙肝经过治疗之后达标，这个达标是指HBV DNA已经阴转即测不出来了，同时E抗原发生血清学转换，即E抗原消失和E抗体产生，如果加上ALT正常即三项达标的话，每隔半年检查一次，连续两次也就是说一年以上达标就可以停药了。

　　这一内容和我国的情况有点不一样，我国三年前(2005年)有一个慢乙肝指南，指南中要求治疗一年以后再进行倒计时巩固，巩固的方法也是一样，至少连续两次每半年查一次仍然达标的话才可以停药。这样看起来我国的基本疗程对于E抗原阳性的病人至少两年以上，而亚太《新指南》的要求不是特别严格，没有1年基本疗程的要求。这样，快速达标即1年内达标的人可能早一点停药。

　　《新指南》的这一规定是有一定合理内涵的，对于乙肝这种疾病，如果病人自身的免疫反应比较强，很快就发生血清学转换，特别是转氨酶比较高，加上免疫应答比较强，越早转换稳定性越高。我国目前使用的检测方法准确度不是很高，按国际金标准表面抗原可作定量，E抗原E抗体可作半定量，如果定量检测非常稳定，可以按《新指南》中建议的时间停药，如果检测的条件不完善，像我国指南那样巩固时间长一点对于病人是有好处的。

　　E抗原阴性的患者，因为无法在E抗原、E抗体上面做出任何的评判，E抗原阴性的慢乙肝包括E抗原阴性但是E抗体没有出现，还有E抗体出现就是小三阳，前面那一种有些病人称之为二阳(第一、五项阳性)，即第一项表面抗原阳性和第五项核心抗体阳性，这种情况的达标在评判上是比较困难的，近年提出以HBsAg消失作为标准，但仍有争论。

　　按照我国的指南，国外绝大多数学者都认为，对于e抗原阴性乙肝，只要求DNA阴转(E抗原不作为要求)，这种情况下基本疗程一年，巩固的时间延长半年，总共一年半的时间，基本疗程是两年半。

　　然而，新近国际上提出一个新的概念，希望这种病人最好能达到表面抗原的血清学消失，但是实际很难做到。因为这些病人不管是用干扰素还是核苷类似物治疗，获得表面抗原血清学转换的比例都很低。总而言之，国际上尚未公认一定要达到表面抗原消失或者血清学转换，基本还是参照过去的标准，巩固的时间更长一点。如果有病人发生了肝硬化失代偿，巩固治疗的时间还要长，甚至考虑终生治疗。

　　中国乙肝患者E抗原阳性与阴性的分布情况如何？

　　编辑：对于大部分的慢性乙肝患者E抗原阳性占到更大的比例。

　　王宇明：到现在为止我国绝大多数还是E抗原阳性的病人(约60%)，但是在欧美*不一样，如意大利等地中海*，E抗原阴性的慢乙肝占到80%～90%，这和人群人种(如高加索人)有关，另外此类患者年龄偏大，可能过去的E抗原阳性后来发生变异形成免疫逃避的状态，E抗原变成阴性，因而随年龄增长E抗原阴性的慢乙肝增多。我国统计40%左右，现在逐渐在增加，以后E抗原阴性的慢乙肝可能是重要的研究领域。

　　编辑：从您介绍停药的情况当中我们判断，有几个指标很重要，HBV—DNA还有血清学，网友更关心的是现在判断乙肝的治疗方面，包括两大类药物，干扰素、核苷类似物。

　　这两类药物在降低DNA方面还有血清学转换方面有什么特点？

　　王宇明：干扰素主要以免疫调节为主，也有抗病毒的作用，它主要针对免疫调节，早期治疗时转氨酶一段时间可能比较高，DNA下降幅度不像核苷类似物那么快，但是E抗原血清学转换比较高，其中少数可出现表面抗原的消失或者转换;另外疗程有限，基本固定是一年，现在有延长的趋势。现在对于普通干扰素大家公认4～6个月，这是国际上的金标准，有的病人会延长一点，聚乙二醇干扰素延长到一年甚至更长时间，如果有继续治疗价值者可延长疗程。

　　相对来说核苷类似物抑制DNA很快，有重症风险病人尤为适宜，且服用方便，无不良反应;缺点是血清学转换比较慢，服药时间长，但是替比夫定这个药物比较特殊，它的血清转换率比较高，几乎可以与干扰素媲美。不过，按照此类药物的基本疗程规律，在我国一般很少低于两年的治疗时间。否则，由于巩固时间太短，易发生复发。

　　乙肝停药是一下子停还是逐渐减量？

　　网友：达到停药标准以后如何来停药？是不是先降低吃的次数慢慢停药？

　　王宇明：这个问题很好，我的回答是不能逐渐停。

　　有些病人甚至有医生提出各种各样的想法，可不可以逐渐减药，可不可以几天服一次？可不可以定期换一换药？在一个药还没有耐药的时候换另外一个药，现在专业学术界对这些观点都不赞成。

　　在治疗上面已经统计过包括艾滋病以及很多由病毒导致的疾病，病毒是以细胞为寄生的，自己不能完成一个生命周期，包括蛋白的合成、表达等等。在这种情况下应该警惕，穷追不舍，应该一直把它压下来。一般的核苷类似物的半衰期大都在24小时之内，如拉米夫定为17～19个小时，我们现在用的药基本全都是每天要服用的。如果用一天不用一天的话就放松了，那不好，我们松一松，敌人就攻一攻，病毒适应后，耐药的机会就会增多，如果剂量不够控制不住的话，发生耐药率的比例会增高。故应该保证全量一直巩固下去，该停就全部停下来，这样再治疗的话也不易出现耐药。

　　上述所谓“休耕疗法”实际上很多种情况下并没有完全抑制下来，外周血的DNA明显减少，但是肝组织的DNA减少还是有限，据研究肝内cccDNA真正要清除的话要14～15年的时间，在这种情况下还是主张不要轻易停药，如果一个药物效果好的话就紧追不放，不停地用下去，直至达标并经过巩固以后方可停药。

　　过去认为，如果发生耐药，继续用药可能获益，比如拉米夫定在没有其他选择的时候，继续用药仍可有效抑制敏感的野生株，加之耐药株复制能力不强，故仍可继续有效。而且，该药副反应极低，病人没有任何问题，继续用是可以的。现在有药可以补充，刚刚发生耐药的时候就要加上阿德福韦酯，两个药联合使用效果不错，这是联合用药的经验。以后的经验可能扩展到其他药物。阿德福韦耐药之后可加用或单用恩替卡韦、替比夫定或拉米夫定，已经显示较好效果，这些经验以后会越来越多。网友不能随意几天一次逐渐减药的方法，原因是很容易发生耐药，从而导致治疗失败。