乙肝“治愈”现曙光，7种方法攻克cccDNA，或能迎来功能性治愈

乙肝感染仍然是全球的一个重大健康问题。它与肝硬化和肝细胞癌的发展有关，可引发不同类型的肝损伤。

现有药物无法禁用共价闭合环状DNA(cccDNA)，这可能导致乙肝病毒持续存在和复发。

目前的治疗目标是实现功能性治愈，这意味着当治疗停止且HBsAg血清学清除不存在时，乙肝病毒-DNA不再存在。

然而，由于整合的乙肝病毒DNA和cccDNA的存在，功能治疗现在被认为是困难的。

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1、抑制cccDNA生成

CCC-0975和CCC-0346是二取代磺胺类药物(DSS)，已被证明在细胞培养中阻碍rcDNA向cccDNA的转化，很可能是通过阻断脱蛋白。

2、免疫介导清除或cccDNA根除

免疫介导的cccDNA消除是一种令人印象深刻的新方法。为了清除病毒，包括溶细胞和非溶细胞消除，需要先天性和适应性免疫反应的相互作用。

从肝细胞中清除cccDNA的两种方法是非溶细胞性去除（“治愈”）和由T淋巴细胞杀死所有含有cccDNA的细胞（“杀死”）和用未感染的细胞替代。

3、核衣壳组装调节剂可防止乙肝病毒cccDNA形成

乙肝病毒核心蛋白(HBc)控制着乙肝病毒生命周期中的许多活动，包括衣壳的组装、逆转录和病毒体的分泌，是一个经过充分研究的干预目标。

因此，衣壳组装调节剂(CAM)已被用于干扰HBcs的活性，从而阻止cccDNA的产生。

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4、使用基因编辑方法沉默cccDNA表达

直接去除或抑制乙肝病毒cccDNA的潜力一直被视为乙肝病毒治疗的哈方法。cccDNA的特异性破坏是针对cccDNA最有效的方法，最近在新的基因组编辑技术的帮助下使之成为可能。

为了破坏乙肝病毒cccDNA的稳定性，科学家们使用了许多工具来编辑基因组，例如成簇的规则间隔短回文重复序列/CRISPR相关(CRISPR/Cas)系统、锌指核酸酶(ZFN)和转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)）。

5、表观遗传改变沉默cccDNA转录

另一种治疗选择是使用表观遗传变化来沉默cccDNA转录。表观遗传基因剪接过程用于治愈乙肝病毒感染。表观遗传疗法可能能够无限期地抑制cccDNA微型染色体，从而实现功能性治愈。

6、抗乙肝病毒miRNA和siRNA在沉默乙肝病毒cccDNA中的应用

沉默RNA(siRNA)是一种强大的沉默基因的方法。同样，miRNA是短的非编码RNA，可以同时关闭许多基因的表达。miRNA在癌症的发生、发展和传染病的传播中发挥着重要作用。

7、抑制病毒体分泌

针对参与病毒粒子分泌的特定宿主因子是乙型肝炎的另一种潜在治疗选择。

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乙肝病毒治疗的目标是禁用或完全灭活 cccDNA，我们需要更多临床试验和数据来支撑以上方法，期待科学家的们有朝一日能攻克乙肝病毒！

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