一文掌握JAK抑制剂研发进展

AK（Januskinase）得名于罗马神话中名为Janus的天门神，其具有两副相悖的面孔，分别望着过去和未来。而JAK既与上游的受体作用，又与下游的蛋白质作用；同时JAK中除了有活性的激酶域，还有没有活性的假激酶域，因此，JAK类似于Janus神的两面性，故而得名。

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JAK家族是什么？

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由七个同源结构域（JH）组成，可介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。

JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

图1：JAK-STAT信号通路作用机制

（图片来源：DOI:10.1016/j.autrev.2019.102390）

JAK家族共有4个成员，分别是：

JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；

JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；

JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；

TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

由于JAK家族的每个成员都发挥着多种作用，因此通过抑制JAK，就可以阻止血液系统疾病、类风湿性关节炎、相关肿瘤等疾病的发生。这也吸引了辉瑞、诺华、艾伯维、吉利德等MNC的争相布局。

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JAK抑制剂潜力巨大，上市药物两代共存

2011年11月，全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，随后辉瑞、礼来等相继推出第一代JAK抑制剂；2019年之后，BMS、艾伯维又相继推出第二代JAK抑制剂。

截至目前，全球范围内共有11款JAK抑制剂获批上市，其中5款为第一代JAK抑制剂，6款为第二代JAK抑制剂。

据弗若斯特沙利文数据，2019年全球JAK抑制剂市场规模约为55亿美元，预计2030年市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。由此可见，JAK抑制剂都还有极大潜力等待发掘。

表1：JAK抑制剂获批上市情况

数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

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第一代JAK抑制剂，选择性普遍不高

诺华的芦可替尼是一种可逆的JAK1/2抑制剂，2011年获FDA批准用于治疗骨髓纤维化。2017年进入中国市场。目前除了骨髓纤维化外，还获批治疗真性红细胞增多症、移植物抗宿主病等，其软膏制剂还被批准用来治疗白癜风和特应性皮炎。

辉瑞的托法替布（Tofacitinib，商品名Xeljanz）是全球第二款JAK抑制剂，其靶向JAK1/JAK2/JAK3。2012年，托法替布获FDA批准用于类风湿性关节炎（RA）的治疗，成为自身免疫疾病领域的首款JAK抑制剂。2017年，枸橼酸托法替布片在中国获批上市，用于对甲氨蝶呤（MTX）响应不足或对其无法耐受的中重度活动性类风湿成年患者的治疗。如今，托法替布的适应症覆盖了强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、溃疡性结肠炎等疾病。

礼来/Incyte的巴瑞替尼是一款JAK1/2抑制剂，于2017年获欧盟批准治疗RA，2020年获欧盟批准治疗特应性皮炎。2022年5和6月，分别获FDA批准用于成人新冠感染患者的辅助供氧治疗和斑秃系统疗法。目前其适应症拓展试验还包括葡萄膜炎、幼年型关节炎等。

不过，先期获批上市的JAK抑制剂选择性相对较低。由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，因此，全面抑制JAK家族会带来多种副作用。如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷和感染等。因此这也是第一代JAK抑制剂最大的安全隐患。为了降低副作用的发生，具有高选择性的第二代抑制剂成为开发的方向。

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第二代JAK抑制剂应运而生

2019年8月，BMS的菲卓替尼和艾伯维的乌帕替尼同日获FDA批准上市，这标志着对JAK家族具有选择性的第二代JAK抑制剂正式到来。其中菲卓替尼是一款高度特异性的JAK2抑制剂，其对JAK2的抑制剂效果强于JAK1、JAK3和TYK2，获FDA批准用于骨髓纤维化的治疗。

乌帕替尼是艾伯维研发的一款JAK1选择性抑制剂，获FDA批准用于RA的治疗，于2022年进入中国市场。目前，其获批的适应症除了RA外，还有非放射性轴性脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等。Clarivate曾预测乌帕替尼将成长为一款重磅药物。

氘可来昔替尼是BMS研发的一款TYK2抑制剂，于2022年9月获FDA批准用于治疗斑块状银屑病，同时也是全球首款获批上市的TYK2抑制剂。在选择性方面，氘可来昔替尼表现突出。它不像其他JAK抑制剂那样与激酶域（JH1）结合，而是与假激酶域（JH2）结合来引起构象变化，从而阻断多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子（如IL-23等）的信号传导。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3。除银屑病外，氘可来昔替尼还被开发用于治疗银屑病关节炎、头皮银屑病、炎症性肠病等多种免疫性疾病。

总之，第二代JAK抑制剂的设计原则是提高对特定JAK激酶亚型的选择性抑制，避免由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用，在保持药物对特定疾病疗效的同时降低不良反应。但是，第二代JAK抑制剂仍未逃脱安全性风险。

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安全性问题是最大桎梏

这一切要从辉瑞的托法替布说起。2019年2月和7月，FDA曾两次发出警告称，托法替布可能会增加患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。

2021年9月，基于对一项大型随机临床试验安全性的完整回顾，FDA表示托法替布会增加患严重心脏相关事件风险，如心脏病发作、中风、癌症等。基于这一结论，FDA对托法替布发布了新的警告。新增警告不仅要求其仅用于不耐受或对TNF抑制剂反应不佳的患者，甚至还提醒患者，在治疗某些炎症疾病时，JAK抑制剂可能会增加心脏、癌症、血栓和死亡的风险。

同时，JAK抑制剂的安全性问题再次引发新一轮监管机构的担忧。FDA认为另外两款JAK抑制剂巴瑞替尼和乌帕替尼可能具有与托法替布相似的潜在安全性风险，因此对这两款JAK抑制剂给予了黑框警告。鉴于安全性问题，FDA还对多款JAK抑制剂作出审查延迟决定。

表2 JAK抑制剂黑框警告详情

资料来源：FDA

随后欧洲监管机构也启动了JAK抑制剂全面审查。欧洲药物警戒风险评估委员会建议，只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才应将这些JAK抑制剂用于65岁或以上的患者、患重大心血管疾病风险增加的患者、吸烟的患者以及癌症风险增加的人群。

在一系列监管政策的影响下，辉瑞的托法替布销售额出现大幅下降：2022年托法替布收入降至17.96亿美元，同比下降27%，首次出现负增长。

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依然火热的JAK抑制剂研发现状

虽然身背“黑框警告”，但各JAK抑制剂生产商对这一领域依然看好。尤其是在特异性皮炎的疗效验证中，乌帕替尼与主流治疗药物度普利尤单抗进行了头对头试验。结果显示，每日服用一次30mg乌帕替尼与隔周注射一次300mg度普利尤单抗相比，乌帕替尼组呈现出快速止痒和更高效皮损清除的优势。

挑战度普利尤单抗成功后，乌帕替尼快速在欧洲、美国以及中国相继获批，用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。

另外辉瑞公司也曾公开表示，JAK通路在炎症过程中起着重要作用，因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传递，其中许多因子和生长因子可以驱动免疫介导的疾病。因此，JAK抑制剂应用范围广泛。

面对市场热度如此高涨的一类创新药，国内一众药企自然不会错过，目前国内JAK抑制剂的研发如火如荼。

在仿制药研发方面，2018年国家知识产权局做出第36902号无效宣告请求审查决定，宣告辉瑞托法替布的化合物专利无效。第二年，正大天晴和齐鲁制药拿下了托法替布仿制药的生产批件。随后国内有超30家药企申报了托法替布的仿制药。

在创新药研发方面，国内在研项目多为第二代选择性抑制剂，适应症主要围绕自免领域疾病展开。其中以泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的SHR0302和信达生物的itacitinib进度最为靠前。

泽璟制药的盐酸杰克替尼作为一种新型JAK抑制剂类药物，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，且对JAK2和TYK2的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可以通过抑制激活素受体1（ACVR1）活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。

在治疗中、高危骨髓纤维化的II期临床试验中，杰克替尼不仅可以显著缩小骨髓纤维化患者的脾脏体积、减轻患者的体质性症状，还可以改善贫血，减少输血依赖，改善患者的生存质量。去年9月，杰克替尼片已向NMPA递交新药上市申请（NDA）。

恒瑞的SHR0302是一种高选择性JAK1抑制剂，目前，其口服片剂和外用软膏正在进行多种适应症的临床开发，包括斑秃、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和银屑病关节炎等，绝大部分适应症已进入III期临床。

信达生物和/Incyte联合开发的itacitinib是一款JAK1/2抑制剂，目前多项临床试验已处于Ⅲ期研究阶段，包括移植物抗宿主病、实体瘤、B细胞白血病和RA等。

此外，国内处于第二梯队的还有微芯生物的JAK3/1/TBK1抑制剂CS12192、正大天晴的JAK2抑制剂TQ05105、迪哲医药的JAK1抑制剂AZD4205、科伦博泰的JAK抑制剂KL130008、高光制药的JAK/TYK2抑制剂TLL-018以及石药集团的JAK/Syk抑制剂SYHX1901等，以上均处于临床I、Ⅱ期阶段。

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结语

JAK抑制剂可以说是一类令人喜忧参半的药物。让人欣慰的是，JAK抑制剂为患者提供了更多治疗选择，并且已经诞生了两款重磅炸弹药物，在未来还会再出现几款。

忧的是，炎性疾病和自身免疫性疾病治疗领域已经比较拥挤，随着更多药物获批，未来将更加拥挤。曾有Nature文章提出，激酶正成为当下炎症和自免疾病药物开发的热门靶点，而JAK抑制剂仅是其中一种，IRAK4，RIPKs，BTK，SYK和TPL2等激酶，都在成为新药开发的靶标。

另外，现有JAK抑制剂的毒副作用仍然较大，这不可避免会对市场的拓展产生影响。未来JAK抑制剂的主流研发方向仍是提高选择性，减少副作用的发生。同时改变给药途径也是药企应该思考的方向，如针对局部炎性疾病可开发乳膏剂；针对哮喘等肺部疾病可开发吸入剂等。