儿童脑和中枢神经系统肿瘤是儿童实体瘤最常见的病因,也是导致疾病死亡的主要原因。


十年来,的临床治疗几乎没有变化,因此对新疗法的临床需求严重得不能满足。


人们早就知道免疫系统(特别是T细胞)可以识别和破坏癌细胞。然而,由于与自身组织的相似性,许多人无法对癌细胞产生有效的T细胞反应。


因此,一些形式的治疗干预是必要的,以启动和传播抗肿瘤免疫反应。


免疫治疗是一个新颖而令人兴奋的新的治疗领域,它利用多种不同的技术刺激机体对癌症的现有免疫反应。


它已经证明了对常规治疗方式如放疗、化疗和外科治疗难以治愈的血液系统恶性肿瘤取得了显著的成功。


 免疫疗法的最新进展包括免疫检查点阻断、基于细胞的方法,包括嵌合抗原受体 (CAR)-T 疗法和疫苗疗法。


而王力宏哥哥的研究方向正是免疫疗法中的CAR T 细胞疗法。


CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法

那什么是CAR-T细胞疗法呢?


嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法是一种有前景的过继细胞疗法,涉及使用患者来源的 T 细胞,在检查点抑制剂之后不久就引起了公众和科学界的关注,并极大地促进了对免疫肿瘤学世界。


CARs 在 1980 年代中期首次被报道,然而,它们直到最近几年才成功地转化为临床实践。


CAR 是杂交受体,将抗体结合结构域的特异性与 T 淋巴细胞和其他免疫细胞的信号传导机制融合,从而将内源性 T 细胞重新导向选择的抗原。


这些合成受体被逆转录病毒或慢病毒整合到源自患者的 T 细胞中,并重新注入患者体内:因此,它们代表了真正针对患者个性化的活细胞疗法的强大概念。


CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法

CAR 设计必然是复杂的


从胞外域到胞内域,它们设计有一个短链可变片段(ScFv),该片段直接与选择的抗原结合,一个铰链连接区,一个跨膜域,一个共刺激域,和细胞内 CD3ζ 信号尾部。


第一代 CAR 的信号尾部来源于 CD3ζ 并且缺乏共刺激结构域,导致有限的体内扩增和细胞毒性。


随着 CD28 和随后的 CD137 共刺激结构域的加入,在各种血液系统恶性肿瘤中报道了第二代 CAR 的显著结果,包括复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞淋巴瘤和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。


尽管接受抗 CD19 CAR-T 细胞疗法治疗的一部分B 细胞 急性淋巴细胞白血病(B 细胞 ALL) 儿童确实会复发。


但总体上 70-90% 的完全缓解 (CR) 反应令人印象深刻,因为其中许多患有复发性或难治性疾病的儿童没有其他可用的治愈性治疗选择。


与检查点抑制剂类似, CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的突然成功激发了人们对转化不良预后的兴趣。


与依赖于内源性免疫反应存在的检查点抑制不同, CAR-T 细胞疗法针对肿瘤特异性抗原,可能对缺乏高体细胞肿瘤突变负荷的更有用。


 CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的巨大成功是动员努力将 CAR-T 细胞疗法应用于儿科 HGG 的主要动力。


该应用程序仍处于起步阶段,绝大多数已发表的 CNS 相关试验都是在成人 GBM 中进行的。需要仔细权衡 CAR-T 细胞治疗的潜在回报与大脑封闭空间中严重毒性的风险。


CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法

关于CAR-T 细胞疗法的里程碑研究


2016 年,一项具有里程碑意义的研究证明了中的 CAR-T 细胞疗法可能导致临床和放射学消退的第一个概念验证证据。


具体而言,针对脑白细胞介素 13 受体 α2(IL-13Rα2)(一种胶质瘤相关抗原)的 CAR-T 细胞的反复脑室内和鞘内给药,在一名复发性 GBM 成人患者的多个部位显示出显着的肿瘤消退;然而,该患者在 6 个月后复发,肿瘤出现抗原逃逸(IL-13Rα2 阴性)。


还应该指出的是,尽管该出版物仅报告了 I 期试验 ( ClinicalTrials.gov NCT02208362)中七名患者队列中的一名患者,但该研究仍在招募中,其结果尚未公布。


尽管抗原逃逸的肿瘤单次复发,但这项研究确实发现 CAR-T 细胞可以安全地输送到大脑中,而不会产生严重的神经毒性或细胞因子释放综合征。


CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法

未来,预计 CAR-T 细胞反应可能会根据亲和力阈值进行调整;高 GD2 表达肿瘤细胞与小脑中 GD2 表达的较低抗原密度之间的差异可用于通过降低 CAR scFv 的亲和力来“微调”CAR-T 细胞反应。


CAR-T 细胞疗法等基于细胞的免疫疗法可能会使这些细胞进入大脑;然而,进一步研究采用受体介导的胞吞作用(或任何其他方式)穿越 BBB 对于促进基于抗体或疫苗的治疗在儿科 CNS 肿瘤中取得成功至关重要。


最后恭喜王力宏哥哥获得840万美元拨款用于研究,望研究成果能够帮助到更多的脑瘤病童!


参考来源:

[1]王力宏哥哥王力德博士获840万美元拨款用于儿科脑肿瘤研究.澎湃新闻

[2]小儿脑肿瘤的免疫治疗.王诗琪.Pratiti Bandopadhayay.Misty Rayna Jenkins

[3]脑肿瘤对儿童视力的影响.杰森·H·佩拉加洛

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