外阴横纹肌肉瘤

　　一、发病原因

　　外阴横纹肌肉瘤是一种来源于原始间充质而显著倾向于肌源性分化的肿瘤。

　　二、发病机制

　　在腺泡型RMS中，存在着常见的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)结构性染色体畸变。这种重组在13号染色体上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影响细胞的生长、细胞分化和凋亡。采用反义寡核苷酸途径下调野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可诱导RMS细胞凋亡。这种凋亡途径非p53依赖，而是通过调节抗凋亡蛋白BCL-XL的转录活性来实现的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)却认为RMS的发生不是PAX3-FKHR融合基因功能的获得，而是由于FKHR分化功能的丢失所致。

　　在70%～100%的胚胎型RMS中可见到11pl5.5的等位基因丢失即杂合性缺失，通过串联重复序列PCR分析，Barr等(1997)发现是由于微卫星的不稳定性导致了等位丢失。11p15.5的等位基因丢失可使该位点的印迹基因扰乱，这些印迹基因是指源自双亲的两个等位基因中一方不表达或者很少表达的基因。当处于印迹状态的基因重新表达而呈双等位基因表达时称为印迹缺失。目前研究较多的是H19(一种非可读框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰岛素样生长因子)这一对反向印迹基因。Barr(1997)等认为胚胎型RMS的发生是由于11p15.5上一个公认的母系表达的肿瘤抑制基因如H19的功能丢失，而父系表达的生长促进基因如IGF2的表达增加所致。在体内，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而导致未分化。未分化的肌母细胞具有了IGF2所赋予的迁徙能力，这种作用同时被PAX3-FKHR所增强，通过尚不知道的分子事件导致腺泡型RMS的发生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR过度表达的情况下进一步发展为腺泡型RMS。

　　1.病理

　　(1)大体：

按瘤细胞、胶原、黏液样基质的含量而呈现不同的肉眼形态，且常伴出血、坏死、囊性变、溃疡形成等继发性改变。

　　(2)镜检：

胚胎型中散在数量不等的典型横纹肌母细胞，瘤细胞小，分化差，多为圆形、椭圆形，少数细胞为梭形、带状或蝌蚪状，细胞明显异型且核深染，胞浆丰富，嗜伊红。瘤细胞倾向于围绕在血管周围，细胞排列松散，其间有大量的黏液样基质而胶原量少。葡萄簇型为胚胎型的变型，多发生于黏膜下层，凸向表面形成息肉状或葡萄状黏液样肿块。通常在上皮下区有致密的圆形或短梭形瘤细胞区，称为“形成”层(cambium layer)。腺泡型有低分化圆或卵圆形的瘤细胞不规则聚集而成，周围有致密、透明变的纤维间隔分开，中间区细胞失去粘连形成不规则的腺泡样腔隙，间隔中常有扩张的血管，多核巨细胞常见。也有表现为实性腺瘤状，与胚胎型较难鉴别，需借助细胞遗传学检查。电镜下可见胞浆内出现平行相间排列的粗、细肌丝，原始肌节和Z带物质等。

　　(3)特殊染色和免疫组化：

典型的RMS可根据光镜下磷钨酸-苏木精染色证明横纹的存在。免疫组化的标志物有多种，其特异性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的标志物包括中间丝蛋白如波形蛋白(vimentin)，结蛋白(desmin)和nestin;胞浆蛋白如肌红蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收缩蛋白如构成粗肌丝的肌球蛋白(myosin)，构成细肌丝的肌动蛋白(actin);调节蛋白如原肌球蛋白，肌钙蛋白T和肌弹力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特异的指标有肌红蛋白、肌弹力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌红蛋白虽是骨骼肌特有的氧结合蛋白，但只在高分化的横纹肌母细胞中表达，阳性率低。肌弹力蛋白在RMS中的阳性表达率因分化程度的不同而不同，可从10.0%～95.0%不等，在梭形细胞型RMS中肌弹力蛋白为强阳性表达。因为大部分RMS分化差，所以在众多辅助诊断RMS的肌蛋白的标志物中，MyoDl和myogenin是特异性和敏感性均高者，近年来越来越受到重视。尤其对长期中性福尔马林固定的标本，MyoDl较波形蛋白和结蛋白有更高的敏感性，但因为抗原热修复会增加MyoD1和myogenin非特异性的胞浆着色，所以MyoDl和myogenin的染色阳性标准须严格定位于胞核。Chen等(1998)发现在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈强的弥漫性表达，而胚胎型中则不均匀的极低水平的表达，用MyoDl和myogenin可快速、简单、准确地区分2种类型的RMS。

　　2.病理学类型

主要有以下几种：

　　(1)传统的分类：

由1985年Horn和Enterline提出，按大体和细胞形态分4种类型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。这种方法被IRS和WHO采用。但对未分化的小细胞肉瘤未能分类，而且在组织少时不能确定类型。

　　(2)细胞组织学分类：

又称Palmer分类，按核的形态而不是胞浆分化分为混合型、单一圆形细胞型和退行发育型。

　　(3)国际儿科肿瘤学会(SIOP)分类：

以细胞学分化和富于细胞的密度分为胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好坏、葡萄簇有无和致密或疏松分成5个亚型。

　　(4)国立癌症研究所(NCI)分类：

也分为胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了实性腺泡型，并将胚胎型分为平滑肌瘤样、葡萄簇以及多形性。

　　(5)横纹肌肉瘤国际分类(ICR)：

1995年提出的一种新的吻合度高且能反映预后的病理学分类方法，一直沿用至今。分为预后较好型包括葡萄簇型和梭形细胞型，预后中等型即胚胎型，以及预后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，还有目前不能估计预后型包括伴横纹样特点的RMS。

外阴横纹肌肉瘤鉴别

　　外阴软组织良性肿瘤：一般发展缓慢，恶性肿瘤发展较快。外阴的肿块，尤其位于皮下、质地较实者，通常都要做病检才能做出最后诊断。

　　一、症状

　　常表现为外阴肿胀或进行性增大的块物，局部疼痛部分呈息肉状或菜花状外观，初起时肿块较小，位于皮下，可无任何症状，以后肿块逐渐增大，侵犯皮肤形成溃疡，有不规则阴道出血和排液，合并感染时可出现疼痛，同时可有食欲减退，体重下降等全身症状，患者往往因肿块，出血和疼痛而就诊，有些病例肿块可在若干年内无变化，而后迅速增大。

　　临床分期：

　 1.IRS手术病理分组

由国际横纹肌肉瘤协会组(IRS)制定的分组系统，被普遍采用。

　　Ⅰ期：肿瘤局限，肿瘤完全切除，区域淋巴结未受侵犯。

　　Ⅰa期：肿瘤局限于原发肌肉和脏器。

　　Ⅰb期：肿瘤浸润至原发肌肉和脏器之外，如穿过筋膜层。

　　Ⅱ期：肿瘤局限，肉眼下完全切除。

　　Ⅱa期：肉眼下原发肿瘤完全切除，但镜下切除边缘仍有残留病灶，无区域淋巴结转移。

　　Ⅱb期：肿瘤局限，完全切除，有区域淋巴结转移。

　　Ⅱc期：肉眼下原发肿瘤完全切除，但镜下切除边缘仍有残留病灶，有区域淋巴结转移。

　　Ⅲ期：不完全切除或活检，有肉眼下残留。

　　Ⅳ期：诊断时有远处转移。

　　2.IRS术前TNM分期系统

由于手术，化疗和放疗在横纹肌肉瘤治疗中的地位逐渐发生改变，而术前的处理会导致手术病理分组的改变，因此，在1997年IRS提出了术前TNM分期系统，根据原发肿块的部位，大小，局部淋巴结的状态和远处转移情况来确定，在这种术前分期系统中，生殖道横纹肌肉瘤属于有利部位，不管肿块的大小和局部淋巴结的状态如何，当无远处转移时为Ⅰ期，有远处转移时为Ⅳ期，因为TNM分期系统并不能很好地反映预后，所以尚需进一步完善。

　　3.SIOP的TNM分期系统

由国际儿科肿瘤学会SIOP制订的。

　　(1)术前TNM分期：

　　Ⅰ期：肿瘤局限于原发组织或器官，无区域淋巴结转移。

　　Ⅱ期：肿瘤向周围1个或多个组织或器官侵犯，无区域淋巴结转移。

　　Ⅲ期：远处转移。

　　(2)术后分期：

　　pT1：肿瘤局限于原发器官，完全切除，切缘阴性。

　　pT2：肿瘤向周围组织或器官侵犯，完全切除，切缘阴性。

　　pT3：肿瘤不完全切除。

　　pT3a：显微镜下有残留病灶。

　　pT3b：有大体残留或仅做活检。

　　二、诊断

　　外阴RMS 无特异性的临床表现，凡外阴皮下肿块逐渐增大，尤其短期内迅速增大者，应怀疑为软组织恶性肿瘤。诊断必须结合针刺活检或手术切除标本的组织细胞学检查。诊断时需见纹状肌细胞，但即使在高分化的RMS 中也常常无明显的横纹，而且组织学诊断RMS 主观性大，误诊率高达40%，所以确诊需结合免疫组化和细胞、分子遗传学检查。同时需进行X 线平片、阴道B 超、腹部B 超、CT 和磁共振成像(MRI)，了解病变部位受累情况。Daldrup 等(2001)通过比较骨骼肌的闪烁显像，全身MRI 和18F 脱氧葡萄糖正电子发射断层显像技术(FDG-PET)来发现RMS 骨髓转移病灶时发现，(FDG-PET)的敏感性为90%，明显高于全身MRI和骨骼肌的闪烁显像，但FDG-PET 显像亦有假阳性。另外，借助于宫腔镜、阴道镜等监测技术，可协助了解外阴RMS 的局部浸润情况。

外阴横纹肌肉瘤并发症

　　常伴有腹股沟淋巴结肿大、感染、出血。

外阴横纹肌肉瘤检查

　1.组织细胞病理检查

　　2.细胞遗传学和分子生物学指标

RMS肿瘤细胞标志物包括烟碱样乙酰胆碱受体(AchR)γ亚单位、唾液酸化神经细胞黏附分子(PSA-NCAM)、胰岛素样生长因子Ⅱ型(IGF2)等。在用PCR方法诊断RMS时，AchR mRNA比MyoDl和myogenin更敏感和特异，尤其用α/γAchR<1作为RMS的诊断标准时(Gattenloehner 1999)。最近，Fine等(2002)提出eaveolin-3可作为RMS的肿瘤标记物。

　　在腺泡型RMS中，采用细胞遗传学方法可检测到常见的t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)染色体易位，但灵敏度较差。现多采用荧光原位杂交技术(FISH)结合RT-PCR来检测由于染色体易位而在13号染色体上形成的特异的PAX3/PAX7-FKHR融合基因。54%～87%的腺泡型RMS中可见PAX3-FKHR，而8%～15%的腺泡型RMS可见PAX7-FKtHR。PAX3/PAX7-FKHR融合基因不仅可辅助诊断腺泡型RMS，而且Athale等(2001)报道用RT-PCR检测骨髓或其他体液中的PAX3/PAX7-FKHR可发现转移病灶，其灵敏度为100%，明显优于传统的形态学方法。另外，利用PCR结合限制酶片段长度多肽性分析来发现11p15.5的杂合性缺失可有助于胚胎型RMS的诊断和鉴别诊断。

　　X线平片、阴道B超、腹部B超、CT和磁共振成像、宫腔镜检查。

外阴横纹肌肉瘤一般治疗

　　外阴横纹肌肉瘤西医治疗

　　外阴肉瘤以手术治疗为主，辅以抗癌化疗或放射治疗可望提高疗效。

　 1.手术

外阴胚胎型或葡萄簇型患者在切除或切开活检后可先予化疗，根据对化疗的反应再决定手术范围。对于化疗有完全反应者，不必再行局部的手术。但腺泡型的横纹肌肉瘤无一例外地早期发生淋巴和血行转移，无论病情早晚，均应根治性外阴切除和腹股沟淋巴结清扫，如腹股沟淋巴结阳性则行髂盆区淋巴清扫术。

　　2.放疗

Ⅰ期胚胎型或葡萄簇型患者放疗并无必要。如果诱导化疗加再次手术后外阴无残留疾病，即使Ⅳ期的胚胎型或葡萄簇型患者亦无需放疗。但对腺泡型或未分化型即使I期也应放疗，因为放疗组较未使用组的10年疾病缓解生存率明显高。至于放疗的时间，Arndt等(2001)指出对外阴胚胎型RMS的Ⅱ期患者，应在化疗第3周开始放疗，Ⅲ期的在第9周开始为佳。放疗的量根据对化疗的反应而定，对于腺泡型、其他型有显微或大体残留的，用±48Gy，而胚胎型如果在化疗后体积减少>2/3，放疗量±32Gy。

　　3.化疗

以往化疗处于辅助地位，用来消除术后残留病灶。现采用术前多种药物化疗。病期稍晚、组织上核分裂活跃的肉瘤，根治术前后结合化疗可改善预后。

　　(1)目前常用的治疗软组织肉瘤的抗癌化疗方案有：

　　①VAC方案：长春新碱(vincristine)1.5mg/㎡，静注，第1，8天;放线菌素或放线菌素D(更生霉素)400～600µg/㎡;静注，第1～4天;环磷酰胺(cyclo-phosphamide)300mg/㎡，静注，第1，4，8天。3～4周重复使用，但要视骨髓功能恢复情况而定。有报道用此方案治疗盆腔肉瘤可延长生存期4～5倍(Rivard，1975)。

　　②ADIC方案：多柔比星(阿霉素)60mg/㎡，静滴，第1天;达卡巴嗪(氮烯咪胺)(DTIC)250mg/㎡，静滴，第1～5天。有效率42%(Beretta，1983)。

　　③CYVADIC方案：环磷酰胺500mg/㎡，静滴，第2天;长春新碱1.5mg/㎡，静注，第1，8天;达卡巴嗪(氮烯咪胺)250mg/㎡，静滴，第2天。疗程间隔4周。有效率47%。

　　(2)恶性淋巴瘤病灶局限者，先行手术切除，术后化疗，常用方案为：

　　①COP方案：环磷酰胺800mg/㎡，静注，第1天及第15天;长春新碱1.4mg/㎡，静注，第1天;泼尼松(强的松)100mg，口服，第1～5天。3周重复1个疗程。有效率80%以上(潘启超，1989)。

　　②CHOP方案：环磷酰胺750mg/㎡。静滴，第1天;多柔比星(阿霉素)50mg/㎡，静滴，第1天;长春新碱1.4mg/㎡，静注，第1天;泼尼松(强的松)100mg，口服，第1～5天。3周重复1个疗程，有效率达90%以上。

　　4.放射治疗

过去认为外阴肉瘤放射治疗无效，然而软组织肉瘤于根治性手术后补充放射治疗是有益的，可减少术后局部复发率，与化疗综合应用也可达到近期治愈。

外阴横纹肌肉瘤一般护理

　　外阴横纹肌肉瘤护理

　　1.心理护理

　　要加强心理护理，给予病人心理安慰，帮助建立积极情绪，使病人消除焦虑、恐惧、不安的情绪，避免其不必要的精神压力，以正常的心理状态配合诊断、治疗，锻炼坚强意志，对生活充满希望，这是战胜癌症的重要精神支柱。多和病人接近与多谈心交流是最好的疏导方式，因为有利于理解病人的心理状态。医生、护士与家属都应掌握语言交流和非语言交流，后者指态度、姿势、行为表现等。

　　首要的是，具有同情心，语言亲切，态度诚恳，努力创造一种良好的气氛。使病人感到他周围的人，尤其护士、家属，对他同情和理解。有时只须坐在病人身旁，就体现出对他的精神支持与安慰。让病人愿意说出自己的真实思想，对不愿交谈的病人或当时不愿交谈时，不可勉强。有些晚期病人，具有害怕被人冷漠和抛弃的孤独感，到晚上害怕心理尤重，在这情况下最好允许家属陪住，使病人感到慰籍。任何时候，要保持病人的尊严，尽可能提高生存质量。要理解病人的家属为了病人也很辛苦，也承受着痛苦，因此在可能时安排家属适当休息和饮食，对家属给以一定关心，也是对病人莫大的安慰。

　　2.饮食护理

　　癌症是一种消耗性疾病，尤其在进行手术、放射治疗、化学药物治疗时，作好适当的饮食护理是保证治疗顺利进行的必要条件。应根据病情及消化吸收能力分别供给普通饭、软饭、半流汁与流汁饮食。接受放射治疗和化学治疗的病人，可能有食欲不好，或味觉异常，对他们要创造一个愉快舒适的进餐环境，做些保证营养对治疗的必要性的宣传教育，适当的增加调味品。

　　在住院治疗期间，可根据病人病情，选择不同的补给营养的途径。口服使用经口膳食，鼻饲使用鼻饲膳食。经胃或肠造瘘口管饲，食物可以比鼻饲者稠厚。静脉营养适于胃肠功能衰竭，或喂养不足者。病人情况各异，不宜强求一律，应根据具体情况，咨询医生、护士、营养师的意见，保质保量给予恰当的饮食。

　　3.疼痛护理

　　肿瘤引起疼痛的原因很多，可能与下列因素有关：

（1）肿瘤生长迅速，造成器官包膜紧张牵拉。

（2）肿瘤压迫神经根、神经干或神经丛。

（3）肿瘤引起空腔脏器梗阻。

（4）消化道肿瘤破裂引起出血及穿孔。

（5）肿瘤本身破溃感染并引起周围组织坏死。

(6)肿瘤浸润血管，局部缺氧。

(7)放疗或手术的后遗症。

　　疼痛产生的原因不同，处理方法也不同，有的可放疗，有的需手术，有的需药物治疗。如病人过度紧张和焦虑常使疼痛加重，因此还要通过结实等方法达到减痛效果。也可通过讨论病人感兴趣的问题、听音乐、看电视来分散注意力，去除病人的烦躁和忧虑。冷湿敷法、热湿敷法也是可用的辅助止痛方法。殷切的关心体贴也可缓解疼痛。因此，医生、忽视看护病人时在病床边多逗留片刻，用热水擦一下颜面，更换一下病人的体位，都是对病人精神上的安慰，都可减轻疼痛。使用止痛药也要用亲切的语言、和蔼的态度来辅助。

　　同时也要注意预防褥疮：如有晚期病人合并营养不良，或身体有肠瘘、尿瘘，或合并水肿等情况，睡觉时长期压迫身体某仪部位，但容易发生褥疮。一旦有了褥疮，会迅速发展，进一步增加病人痛苦和营养消耗。

　　预防褥疮的基本原则有：减除局部压力，保持病人清洁、干燥。如病情许可，应鼓励病人起床活动，或按时扶病人坐起。对长期卧床的危重病人，应按时更换体位，对很衰弱者，可在其尾骨处垫以鸭绒垫或其他软垫。必要时，用折叠的棉垫将骶尾部悬空，以防再受压。床铺平整、清洁干燥、常用温水、肥皂擦洗受压部位。对尿失禁的病人应及时换下尿布，不怕麻烦，鼓励病人多喝水，减轻病人的心理负担。如褥疮已经形成，更要消除局部压力，严格按伤口换药处理。

外阴横纹肌肉瘤饮食原则

　　一、食疗方(下面资料仅供参考，详细需要咨询医生)

　　(1)苦参鸡蛋

鸡蛋2枚，红糖60克，苦参60克。苦参浓煎取汁，放入打散的鸡蛋和红糖，煮熟即可，食蛋饮汤。每日1次，6日为1 疗程。具有清热解毒，燥湿敛疮之功效，可用于外阴溃疡的预防和治疗。

　　(2)龙胆草蛋

龙胆草I0克，鸡蛋3枚，蜂蜜30毫升。龙胆草煎水去渣，打入鸡蛋成荷包蛋，放入蜂蜜，空腹服食，每日1次，5日为1个疗程。具有清热祛湿敛疮之效。

　　(3)白菜绿豆芽饮

白菜根茎1个，绿豆芽30克。将白菜根洗净切片，绿豆芽洗净后同入锅中，加适量水，煎煮15分钟，去渣取汁，当茶饮用，不拘时间。具有清热解除湿的功效，可用于外阴溃疡的，治疗。

　　(4)冰糖冬瓜汤

冬瓜子30克，冰糖30克。将冬瓜子洗净，研成粗末，加入冰糖，冲开水1碗，放人陶罐，文火隔水炖服。每日2次，连服数日。具有清热利湿止带之功，可用于阴痒的治疗。

　　(5)苍耳猪肚

猪肚1个，苍耳子30克，补骨脂10克。将猪肚洗净，加水并与后两味药同煎，弃药食肚。具有补肾祛风止痒之效。用于预防和治疗萎缩型外阴白色病变。

　　(6)枸杞粥

枸杞子20克，大米适量。煮粥食用。

　　二、适宜食物

　　(1)宜多吃具有抗外阴肿瘤和白斑作用的食物，如芝麻、杏仁、小麦、大麦、土瓜、乌骨鸡、乌贼、乌梢蛇、猪胰、菊花、乌梅、桃子、荔枝、马齿苋、鸡血、鳗鱼、鲍鱼、蟹、鲎、沙丁鱼、文蛤、玳瑁。

　　(2)疼痛宜吃鲎、赤、龙虾、淡菜、海参、虎鱼、甜菜、绿豆、萝卜、鸡血。

　　(3)瘙痒宜吃苋菜、白菜、芥菜、芋艿、海带、紫菜、鸡血、蛇肉、穿山甲。

　　(4)增强体质、预防转移宜吃银耳、黑木耳、香菇、猴头菇、鸡肫、海参、薏米、核桃、蟹、石龙子、针鱼。

　　(5)外阴横纹肌肉瘤手术手术后，耗气伤血，宜多食补气养血之品，如大枣、龙眼、扁豆、粳米、荔枝、香菇、胡萝卜、鹌鹑蛋、藕粉、豆类等。

　　(6)外阴横纹肌肉瘤手术后的放疗：耗阴损液，宜多食滋阴养液之品，如菠菜、小百菜、藕、犁、西瓜、香蕉、葡萄、海参、甘蔗、百合等。

　　(7)外阴横纹肌肉瘤手术后的化疗：易气血两损，宜常食补养气血之物，如木耳、香菇、核桃仁、桑椹、苡米粥、红枣、桂圆、海参等。

　　三、不适宜食物

　　(1)忌咖啡等兴奋性饮料。

　　(2)忌葱、蒜、姜、桂皮等辛辣刺激性食物。

　　(3)忌烟、酒。

　　(4)忌肥腻、油煎、霉变、腌制食物。

　　(5)忌公鸡、鹅等发物。