小儿黏多糖贮积症

　　一、发病原因

　　本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传，与酸性黏多糖代谢紊乱有关，患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏，而使黏多糖的分解发生障碍，体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积，并自尿中排出。尿不完全代谢产物排出增加导致软骨、结缔组织、心脏、中枢神经等功能障碍。由于缺陷酶的不同，引起细胞内贮存的黏多糖粘脂质也不均一。在心瓣膜、血管、脑膜、角膜、骨膜等组织，可见有黏多糖沉积的Hurler细胞，此为各种临床表现的病理基础。目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定，共分为6型。

　　二、发病机制

　　黏多糖为一种复合大分子，正确命名应该是糖胺多糖，它是由糖醛酸与乙酰氨基糖或其硫酸酯组成的二糖单位形成的重复序列。已知哺乳动物的GAG包括4-硫酸软骨素，6-硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸角质（素）和肝素还有硫酸肝素或硫酸乙酰肝素总称为类肝素，及透明质酸七种。这些糖胺多糖与核心蛋白连接后组成蛋白多糖。蛋白多糖的旧名称黏蛋白。糖胺多糖就是酸性黏多糖，分布在结缔组织的基质内，为软骨、角膜、血管壁和皮下组织的重要成分。黏多糖贮积症发病后，软骨、肌膜、肌腱、血管、心脏瓣膜、肌肉、脑膜、网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀，其内充以黏多糖颗粒。肝、脾、肾、淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内，亦有类似物质沉积。中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀，但充盈的物质主要为神经苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。Hurler细胞是黏多糖在纤维细胞内沉积后染色成为气球样的细胞，存在于肝、脾、淋巴组织的网状细胞中，在软骨细胞和成骨细胞，中枢神经系统和周围神经节，视网膜细胞和角膜细胞中也均有类似的物质堆积。在心内膜沉积形成斑状增厚，主动脉，肺动脉、冠状动脉和脑、肾、肝、脾和四肢的动脉壁均有沉积。

　　现已知黏多糖有9种之多，其中3种与黏多糖发病有关，即硫酸皮肤索、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。正常人尿中黏多糖排出量为每天5～15mg，其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%，硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)。在黏多糖贮积症时，可有1种或2种与代谢障碍有关的黏多糖尿排泄量增加。婴儿和儿童尿中黏多糖排出量较多，但不会高至黏多糖病水平。黏多糖尿也见于其他疾病，如多发性外生骨疣、风湿热、肿瘤、马方综合征、高血压、肝硬化、肾小球肾炎和胶原性疾病等，但其黏多糖成分与本病不同。

　　多糖链的降解必须在溶酶体中进行。正常溶酶体中含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡糖聚糖链分解障碍，积聚在溶酶体内，尿中排出增加。患儿缺陷酶的活性常仅及正常人的1%～10%。

　　黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。

小儿黏多糖贮积症鉴别　

　　黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现，主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖。发病后，软骨、肌膜、肌腱、血管、心脏瓣膜、肌肉、脑膜、网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀，其内充以黏多糖颗粒。肝、脾、肾、淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内，亦有类似物质沉积。中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀，但充盈的物质主要为神经苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。确诊必须测有关酶的缺乏。另外本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、黏脂累积病各型、甘露糖累积病、GML神经节苷脂沉积病等鉴别。这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处，但尿中黏多糖排量不增加。

　  1.多发性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency)

尿中常可测出黏多糖和硫脂类物常阳性。也变现出较轻的黏多糖病的临床表现和X线特征，如异染性脑白质营养不良因肝脾肿大常引起怀疑为黏多糖病。但智力和神经系统的损伤比粘多糖病进展更迅速，需与之鉴别。

　　2.GML神经节苷脂病(GML gangliosidosis)

GML神经节苷脂病是指一般的涎酸己糖神经节苷脂病，为脂质沉积病，与黏多糖病的临床表现有相似之处。神经节苷脂水解代谢中不同酶的缺乏引起不同物质在神经组织中的沉积而致病。目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。主要是婴幼儿发病90%见于犹太人。随着病情发展，临床症状体征多样特别是应注意合并的智能发育迟缓失明、癫痫肺部感染跌伤等。一般发生于婴儿期病情严重，有智力落后，肌张力减低，肝脾肿大，50%以上有视网膜樱桃红斑点。

　　3.甘露糖病(mannosidosis)

有粘多糖病的特征，如面容特殊、肝脾肿大、肌张力低和轻度多发性骨营养不良等。但尿液检测中无黏多糖而为含甘露糖的寡糖。其特点为精神运动发育落后(psychomotor retardation)。

　　4.岩藻糖病(fucosidosis)

有面容粗糙，肝脾肿大和严重的精神运动落后及多发骨营养不良。组织中沉积和尿中排出的为含果糖的寡糖。

　　5.门冬酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria)

其特点是患儿出生正常，不久出现进行性面容粗糙，鼻梁宽和低平或凹陷，鼻孔向前，厚唇、颈短、肝脾大等，与粘多糖病相似的病症。但是尿液检测可见门冬酰葡糖胺。

　　6.黏脂病(mucolipidosis)

黏脂病亦应与黏多糖病鉴别。脂病是一组新发现的溶酶体病，近年来在遗传性代谢异常中引起较多注意。这类疾病的特点是溶酶体酸性水解酶有缺陷，从而在内脏和间质细胞内沉积过量的酸性黏多糖、神经鞘脂或糖脂。这类疾病的容貌和身体其他特征与黏多糖贮积症相似，但尿中无过多黏多糖排出。黏脂病Ⅰ型、Ⅱ型的临床表现多发骨营养不良的畸形，视网膜樱桃红斑更为常见;还有进行性神经退行性病变伴肌阵挛的发作，肌肉萎缩，常有舞蹈性手足徐动性运动和眼球震颤。尿中排出柳酸结合寡糖增多。

　　7.脊椎骨骺营养不良(spondylo-epiphyseal dysplasia)

常与黏多糖病Ⅳ型相混，但尿液检测黏多糖阴性

　　8.Kneist综合征

临床表现与黏多糖病Ⅳ型极为相似，尿中排出硫酸角质素，但本综合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常。其病因尚未明确。

小儿黏多糖贮积症症状　　

　　黏多糖是一种复合大分子，主要由糖醛酸和己糖胺构成，分布在结缔组织的基质内，为软骨、角膜、血管壁和皮下组织的重要成分。因此黏多糖代谢异常累及全身器官，黏多糖贮积症发病后，软骨肌膜、肌腱、血管、心脏瓣膜肌肉、脑膜、网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀，其内充以黏多糖颗粒肝、脾、肾、淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内，亦有类似物质沉积。中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀，但充盈的物质主要为神经苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。

患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，由于各型病情轻重不一，又有各自的临床特征，在诊断中需鉴别。其共同特征是：

　　A）在出生1年左右出现生长落后。除Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落后。

　　B）身材矮小和特殊面容，表情淡漠，头大、面部丑陋，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚，前额和双颧突出，毛发多而发际低，颈短，大部分有角膜混浊。关节进行性畸变，胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸，膝外翻、爪形手。

　　C）早期出现肝、脾肿大，耳聋，心脏增大等。

　　D）由于黏多糖在血管壁的沉积，可突发冠状动脉闭塞或心肌梗死。

黏多糖病是常染色体遗传病。由于组织细胞内溶酶体酶（如1-艾杜糖苷酸酶、硫酸脂酶、N-乙酰-D-氨基葡糖苷酶、α-N-乙酰转移酶β-半乳糖苷酶等）缺陷造成黏多糖降解不全，并在溶酶体内堆聚，尿不完全代谢产物排出增加导致软骨、结缔组织、心脏、中枢神经等功能障碍。由于缺陷酶的不同，引起细胞内贮存的黏多糖粘脂质也不均一，目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定，共分为6型。

　　黏多糖病Ⅰ型：包括ⅠS和ⅠH两型。本病是常染色体隐性遗传病，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鉴定，位于染色体4p16.3，有14个外显子，并在其中发现了不少基因突变。临床表型与基因型分析发现，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突变导致酶活性严重缺乏者称为黏多糖病Ⅰ-H型，如在编码区70，或402出现终止密码。基因突变导致酶活性中度或轻度下降者，在临床上分类为黏多糖病Ⅰ-S型。

1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler综合征)

是较严重的一种类型，常在10岁左右死亡，病因为缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶，导致硫酸皮肤素和硫酸肝素在体内积聚，全身脏器如角膜、软骨、骨骼、皮肤、心肌内膜、血管结缔组织等均受累。临床有智能低下，面容丑陋（巨头宽大鼻缘、饱满的颊、厚唇、大舌头、粗毛及多毛症、驼背、关节活动受限、爪样手等），肝脾肿大，骨骼病变，心血管病变，角膜混浊和耳聋。末梢血白细胞、淋巴细胞可见到异染的大小不等，形态不同的深染颗粒，有时呈空泡状，尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d，正常为3～25mg/d)。正常人尿中黏多糖排出量为每天5～15mg，其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%，硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)。

　　黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie综合征)，原先分类为黏多糖病Ⅴ型，属中等度严重类型黏多糖病，遗传类型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型。智能发育正常，临床症状一般在5岁后出现。

　　2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter综合征)

临床重型与黏多糖Ⅰ-H型相似，在2～6岁起病，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎无鸟嘴样畸形。无角膜混浊。患者智能落后，呈进行性耳聋，可发生充血性心力衰竭，肝脾肿大。 　　本型为X连锁隐性遗传，病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，使硫酸皮肤素和硫酸肝素代谢障碍。致病基因已克隆，位于染色体Xq28区，在脆性X综合征区域附近，有9个外显子，基因分析发现较多病人有大片段缺失，其他形式有点突变、小片段缺失或插入。临床表型与基因型较为符合。有严重病变，如在核苷酸1129位上插入22个碱基或有基因缺失者病情较重，基因有点突变者相对属轻型临床表现。

　　3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征)

临床可分为4种亚型，分别由4种不同的酶缺陷所引起。ⅢA型为硫酸酰胺酶缺乏，ⅢB型为α-N-乙酰己糖胺酶缺乏，ⅢC型为α-葡糖胺N-乙酰转移酶缺乏，ⅢD型为N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏。上述4种酶都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此，当这些酶缺乏时均引起硫酸肝素在体内积聚，同时尿中排出量增加。临床上患儿在1岁内发育尚正常，以后逐渐出现语言、行为障碍，生长发育落后，在儿童期神经系统退行性病变较明显，有肝脾肿大，疝气，面容丑陋，关节强直等。面部及骨骼畸形较轻，但运动与精神异常发生更早更严重。

　　本病4型均为常染色体隐性遗传性疾病，导致硫酸肝素在体内积聚。ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆，位于染色体12q14。

　　4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征)

临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似，但无智能障碍。有明显的生长障碍明显侏儒样，骨骼畸形，X线呈典型的黏多糖病表现，脊椎有鸟嘴样突出改变，椎骨扁平，飘带肋骨，鸡胸等，面容丑陋，鼻矮、口大、牙齿发育不良，角膜混浊。青春发育可正常，随年龄增长出现脊髓压迫症状，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹。没有内脏黏多糖贮存表现。

　　黏多糖病Ⅳ型有2种亚型，黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏，使硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍，导致这些物质在细胞与组织中积聚。两亚型的表型相同，都属常染色体隐性遗传性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆，基因定位于染色体16q24.3，并在此基因上发现了一些突变位点。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色体3q21.33，并找到了突变位点。

　　5.黏多糖病Ⅴ型(Maroteaux-Lamy综合征)

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似，面部畸形轻骨骼病变轻，智力发育正常。尿中排出大量硫酸皮肤素，致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，基因定位于染色体5q13-5q14，属常染色体隐性遗传性疾病。

　　6.黏多糖病Ⅵ型

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型，但个体轻重程度不一，变异较大，轻者可无智能落后。本型为常染色体隐性遗传性疾病，因β-葡萄糖醛酸酶缺乏，导致4/6硫酸软骨素在体内沉积。基因定位于染色体7q21.11，有12个外显子。

　　A）罕见，有明显的以上各种表现型与骨畸形。根据临床特征、特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性，可以做出诊断。

　　B）家族史 有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

小儿黏多糖贮积症并发症

　　生长迟缓：儿童的年龄性别身高与同年龄同性别参照人群标准相比，低于中位数减2个标准差；骨骼各种进行性畸变影响运动功能。

　　智能落后，出现语言、行为障碍。

　　肝、脾肿大，耳聋，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹，充血性心力衰竭等。

小儿黏多糖贮积症检查　

　  1.尿黏多糖测定

通常用甲苯胺蓝法做定性试验，患者尿液呈阳性反应。也可用其他黏多糖定量检测方法和琼脂糖凝胶电泳分析。末梢血白细胞、淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形态不同的深染颗粒，有时呈空泡状，颗粒称Reilly颗粒，经证实为黏多糖。

　　2.醋酸纤维薄膜电泳

可以区分尿中排出黏多糖的种类，并进行分型。

　　3.酶学分析

采用外周血白细胞或培养成纤维细胞，测定细胞内的各种溶酶体酶的活性，以及尿中排出的黏多糖类型，可明确黏多糖病诊断并分型。现在可以采用串联质谱技术检测外周血滤纸片中多种溶酶体酶活性，筛查包括黏多糖病在内的多种溶酶体累积病。

　　4.骨骼X线检查

检查部位包括头颅、脊柱、胸部、四肢等，表现为骨质较疏松，骨皮质变薄，颅骨增大，蝶鞍增大，脊柱后凸或侧凸，椎体呈楔形或扁平，胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突，肋骨脊柱端细小，胸骨端增宽，呈飘带状，掌骨短粗，基底变尖，指骨远端窄圆，腕骨骨化中心发育成熟延迟。

　　5.B超检查

可发现肝、脾和心脏肿大，心肌功能下降。

　　6.电测听检查

听力下降。

　　7.脑电图

可见异常脑波。

　　8.智力检测

智力水平下降。

　　9.DNA分析

现在各种类型黏多糖病的致病基因已定位，可以进行基因诊断。

小儿黏多糖贮积症一般治疗

小儿黏多糖贮积症西医治疗　

　　黏多糖病是一种慢性、进行性疾病，目前无药物治疗方法，特殊治疗费用昂贵，可做一些对症处理。

　  1.骨髓移植

以替代黏多糖病各型酶的缺乏。MPSⅠ-H病人经骨髓移植治疗后智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，尿排黏多糖正常;但是对于已形成的骨骼畸形无改进。如果能早期诊断和进行骨髓移植可能使骨骼的破坏减轻。骨髓移植现已证实，黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型疗效肯定，由于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有严重的智力低下或骨骼畸形，当出现临床症状之后开展治疗，疗效可能不理想。对于其他型的黏多糖病的移植在试验中。最近基因工程生产的特异性酶的问世为黏多糖病的治疗带来了希望。目前认为所有类型的黏多糖病均有造血干细胞移植适应症，一般认为两岁前实施疗效较好。基因治疗有待研究。

　　2.酶替代疗法

简便，风险小，但需终身治疗，费用高，国内尚无药物供应。而且，酶制剂不能到达中枢神经系统，在改善神经系统症状或防止神经系统进一步损伤等方面的作用有限。

小儿黏多糖贮积症一般护理

小儿黏多糖贮积症护理　

　　黏多糖病是一种慢性、进行性疾病，特殊治疗费用昂贵。家庭中有未发病的同胞兄妹，应定期检查，以便做出早期诊断。家庭如需生育第2胎，应进行遗传咨询，有条件可做产前诊断。产前诊断可在孕中期17~20周行羊膜腔穿刺取羊水，经培养的羊水细胞进行酶学测定和基因分析，适用于家族中有此病患者或生育过患儿者。必要时终止妊娠。

小儿黏多糖贮积症饮食原则

小儿黏多糖贮积症饮食

　　忌不消化之物 .忌食山芋、芋艿、糯米等易胀气或不消化食物。

　　同时还要注意食品可口，易于消化吸收，要少食多餐，给予半流质饮食，不仅要供给足够能量，还必须供给充足的蛋白，以纠正严重的负氮平衡。

　　治疗中随着蛋白质的合成增加，钾需要量也相应增加，氮和钾必须同时补充，以促进氮有效作用。其他元素如锌、镁、磷、铁、铜、钙等，均应充足补给。