亚临床型克汀病

　　一、发病原因

　　亚克汀病由于是以轻度智力落后为主要临床表现，因此它属于有结构异常的精神发育迟滞。所谓结构异常是指这种智力落后是有一定的病理改变、结构异常和神经系统损伤。该病的发病机制与地克病是相同的，轻度缺碘或缺碘导致的轻度损伤是其发病的基本环节。值得重视的是，近年来由于碘盐浓度不稳定或不合格以及非碘盐进入病区，人群碘缺乏的纠正并不彻底，地甲肿和地克病虽然得到了基本控制，但重点人群，特别是孕妇供碘不足是导致亚克汀发病的重要原因。

　　二、发病机制

　　该病的发病机制与地克病是相同的。地克病的发病机制可能与两个因素有关：甲状腺激素合成不足和碘离子缺乏的直接独立作用。

　　 1.甲状腺激素合成不足

甲状腺激素对体格发育(包括骨发育、性发育)的作用已被公认，然而甲状腺激素与脑发育的关系一直是地克病发病机制讨论的热点。

　　Dobbing指出人脑的生长突发期有两个主要时期：第1期为神经细胞的增殖期，约开始于妊娠12～18周，于妊娠中期完成。该期对外环境因素如：放射性照射、母亲感染等极为敏感。第2期是脑发育最主要时期，表现为脑细胞分化、迁移、髓化、树突发育、突触发育、神经联系的建立及胶质细胞的增殖。这一时期开始于妊娠中期，出生前后其发育达到高峰，并持续到出生后的一段时间。这一时期可能持续到生后2岁，其中生后的前6个月为生后脑发育的最关键时刻，大约5/6的脑发育是在生后完成的。第2期对营养因素及激素的缺乏(包括甲减)极为敏感。大量的动物实验证实，甲状腺激素对脑发育的影响有一定的时间性，在这个时间段内，甲减会造成脑发育落后，一旦过了这个时间段再补充甲状腺激素，脑发育障碍也不能纠正(不可逆)，故这个限定的时间段又叫脑发育的临界期(critical period)。脑发育是严格按一定的顺序协调不紊地进行，甲状腺激素被认为是终止神经细胞增殖和刺激分化的“计时钟”。在临界期内，甲状腺激素对于促进神经细胞的分化和迁移、神经元微管的发育、轴突的延伸、树突的分支和树突棘的发育、突触的发育及神经联系的建立、轴突的髓鞘化、神经介质的合成(可能影响神经介质合成酶的合成，酶活性，介质受体的代谢)，一些特定神经元的发育(胆碱能、肾上腺素能和GABA能神经系统)等都是必需的激素。

　　Nunez注意到，甲减时由于突触形成减少而使脑细胞死亡增加，脑细胞数目和体积均减少。Patel认为甲状腺激素对神经细胞发育的关键作用在于促进其迁移和分化，而以神经元的增殖影响较小。在临界期内，对甲状腺激素敏感的神经细胞迁移时表面识别因子的表达，因甲状腺素不足而受影响。各种细胞成熟不同步，以及神经元之间的时空关系发生异常，导致异常神经通路或神经细胞的旷置。神经细胞因失去相互营养支配作用而死亡，因此脑细胞构成异常和错误通路是临界期甲状腺激素不足造成脑不可逆损伤的机制之一。中枢神经系统最引人入胜的特征就是各种神经元之间复杂而又精确的网络联系，它是完成各种行为的结构基础。现代心理学认为智力活动的物质基础是与脑组织中树突、树突棘、突触及神经联系的发育水平有关。

　　Oppenheimer首先证实T3与核受体结合后才发挥激素的作用，T3是甲状腺激素的主要活性形式。周围组织细胞核受体上的T3，主要来自血浆中T3。Larson则发现，脑细胞与周围组织有区别，其核受体结合的T3主要来自血浆T4，T4进入脑细胞，经脱碘酶(Ⅱ型)转变为T3后再与T3受体(T3R)结合而发挥作用。缺碘时甲状腺轴系最先受累的就是T4下降，但T3正常。因此T3正常则周围组织受影响不大，T4下降将直接影响脑发育和脑功能。尽管缺碘时，Ⅱ型脱碘酶的活性会代偿性提高，但长期甲减，Ⅱ型脱碘酶代偿衰竭，酶活性下降，甚至脑细胞T3R也减少，因此低T4与脑发育落后有直接关系。目前认为甲状腺激素的作用是通过T3R介导的，T3与T3R结合形成复合体，T3R被活化，由非DNA结合型转变为DNA结合型。尔后再与某些特定的基因相互作用或相互影响，从而对特定基因的转录或相应蛋白质的合成发挥调节作用。T4下降，影响基因的转录和翻译两个水平。T3R是细胞核内的非组蛋白，不同神经细胞的含量不一，大脑皮质、海马、杏仁核含量最丰富;下丘脑、丘脑、纹状体、嗅球次之;小脑和脑干含量最少;而神经细胞中T3R的含量比胶质细胞高2～3倍。因此甲状腺激素对神经细胞的作用是通过特异性的核内受体T3R而发挥其生物学效应的。

　　碘缺乏所导致的甲减是地克病的基本发病机制，胚胎发育及婴幼儿发育的不同时期的甲减均可能与地克病的发病有关。

　　(1)胎儿甲减：

胎儿甲减是地克病脑发育落后的主要机制。目前我们尚无法从人胚发育过程中获得直接证据，验证因碘缺乏而造成的胎儿甲减。有两个证据可以间接提示胎儿甲减的存在：一个是在重度缺碘地区的流产胎儿中发现，胎儿甲减可最早发生于妊娠的第4个月，激素性甲减比甲状腺肿出现要早;另一个证据是重病区胎儿出生时甲减的发生率相当高，有的高达10%～30%，这在扎伊尔、印度、坦桑尼亚等病区获得了证实。迄今为止我们还不知道新生儿甲减究竟在多大程度上真实地反映了胎儿甲减的存在。羊水穿刺可能是发现胎儿甲减的另一个途径。动物实验证实了缺碘所致的胎儿甲减是脑发育落后的主要原因。Potter在羊的不同妊娠时间，切除胎羊甲状腺，其新生羊则呈克汀病样改变，其中切除甲状腺的时间愈早，其脑发育落后愈严重。Potter又用低碘饲料喂养母羊，孕56天时，T4下降，70天时出现甲状腺肿。出生的仔羊所表现的脑发育落后与手术切除甲状腺的仔羊十分相近，即脑湿重下降;脑DNA和蛋白质含量减少;大脑运动区、视区和海马细胞密度增加，小脑外颗粒层增厚，提示细胞迁移障碍;浦肯野细胞树突发育障碍。作者曾在低碘大鼠模型中也发现胎鼠甲减是脑发育落后的主要机制，在临界期内补碘或补充甲状腺激素可预防其发生。这都证明了胎儿甲减是脑发育障碍的主要机制。

　　(2)母亲甲减：

母亲甲减在缺碘地区(特别是黏肿型克汀病占优势的地区)是常见的。在扎伊尔，母亲甲减与黏肿型克汀病存在着独特的特异性，故Delange认为母亲甲减与胎儿神经智力发育障碍有关。也有人证实低T4的母亲所生儿童的智商要比正常儿童低。母亲甲减在多大程度上影响胎儿的脑发育，目前尚不清楚。Potter对母羊切除甲状腺后令其交配，怀孕后对胎羊的检查发现，妊娠早、中期一时性脑发育落后，但妊娠后期和出生时，仔羊的脑发育与对照组无差异。这一结果提示，母亲的甲状腺功能对维持胎儿脑发育是必要的，在妊娠早期明显，在妊娠晚期则影响不大。他还发现，母羊和胎羊同时切除甲状腺，仔羊的脑发育落后程度比单纯低碘出生的仔羊还要严重，这也说明母亲甲减对胎儿的影响。Mano进一步证实，对低碘母羊模型在妊娠中期注射一种不含碘但具有甲状腺激素作用的DIMIT(3，5-二甲基-异丙基-L-甲腺原氨酸)，结果母羊的甲减得到了纠正，但分娩的仔羊仍呈现同低碘组相同的严重脑发育落后(DIMIT不能通过胎盘)，这说明母亲甲减对胎儿影响不大。以上实验结果提示，母亲甲减只在妊娠早期对胎儿脑发育有一定影响，其机制可能是妊娠早期母亲的T3、T4可以通过胎盘，而中、晚期则不能，此时的脑发育主要依赖于胎儿本身的甲状腺功能。实际上正如Escobar所提出的，在胎儿甲状腺具备功能之前，胎儿脑中就已存在T3R，因此母亲的甲状腺激素可能会影响胎儿脑发育。就发病机制而言，与胎儿甲减的重要性相比，母亲甲减不大可能是地克病发病的最重要机制。母亲甲减可能在以下方面发挥作用：

　　①在胎儿甲状腺功能形成前，由于母亲甲减，母亲T3、T4进入胎儿体内的量不足。

　　②当严重缺碘时，母亲甲状腺仍具有良好的摄碘能力，处于发育状态的胎儿甲状腺，在与母亲竞争摄取母亲血浆的无机碘时处于劣势，因此会加剧胎儿甲减和缺碘。

　　③妊娠妇女由于雌激素水平增高，肝脏甲状腺激素结合球蛋白增多，使血浆中总T3、总T4增多，而FT3、FT4下降。缺碘时，这种改变会更突出。

　　④Coutras证实，正常妇女妊娠期间，肾脏碘清除率增高而使血碘下降。这种生理条件下的内源性碘丢失，如同时伴有碘摄入不足，则会加剧胎儿的碘缺乏。

　　⑤哺乳期时，乳腺具有浓集碘的能力以保证婴幼儿的碘供应。哺乳期母亲甲减，必然会影响通过乳汁向婴儿的供碘，在扎伊尔病区发现婴儿断奶后出现甲减。

　　(3)新生儿甲减：

在碘供应正常地区，新生儿甲减发病率低于0.02%，多为散发性克汀病。在低碘地区新生儿甲减的发病率大大升高，在印度达4%～15%，扎伊尔10%～30%。近年来，我国在碘盐中碘浓度不合格的病区发现新生儿TSH高值的数目大大高于非病区。新生儿甲减无疑会影响脑发育，生后2岁以内，仍然是脑发育的临界期，此时主要是小脑的发育，髓鞘化、胶质细胞增殖及神经元联系的建立。

　　(4)一过性甲减或亚临床甲减：

这两种甲减在低碘病区均有发现。特别是TSH轻度升高，也会影响脑组织而出现器官甲减，也可能会在一定程度上影响脑发育或脑功能。

　　2.碘元素的独立作用

这是一个有争论的观点。持这种观点的人认为，胎儿的脑发育主要依赖于胎儿本身的甲状腺功能，胎儿的甲状腺功能形成是在妊娠12周以后，因此胎儿前3个月的脑发育可能与碘元素有关。其根据为：①非缺碘因素造成胎儿先天性甲减，如散发性克汀病，其临床表现与地克病明显不同，地克病的聋哑和上运动神经元损伤症状在散发性克汀病并不显著;②母亲整个妊娠期甲减(非缺碘原因)，其出生的婴儿不出现典型克汀病，甚至完全正常;③Corti器的发育是在妊娠10～18周，恰好在胎儿甲状腺形成之前;④Firro和Pharoach都发现孕前注射碘油比妊娠中期注射更能有效地防止地克病的发生。

　　近年来的研究，特别是Escobar证实，胎儿甲状腺形成之前，母亲T3、T4可以通过胎盘进入胎儿，这一发现改变了传统的看法，即母亲T3、T4不能通过胎盘;但在胎儿形成甲状腺后，这种通透性下降了。据最新研究表明，受精卵在植入后第3天就开始接受母亲的甲状腺激素的供应。因此胎儿在甲状腺功能形成之前，主要依赖于母亲的T3和T4，即使胎儿甲状腺功能形成后，仍接受母亲的T3和T4，有人发现出生时胎儿体内的甲状腺激素有10%来自母亲。动物实验还证实内耳的发育也依赖于甲状腺激素而不是碘元素。因此，Hetzel指出：“没有证据表明碘元素对脑发育有直接作用”。

　　因此，普遍认为：脑发育临界期内的甲状腺激素合成不足是地克病的主要发病机制。

亚临床型克汀病鉴别

　　在地甲肿流行区，对聋、哑、痴呆、神经运动障碍、体格发育落后的患者诊断为地克病并不困难。在鉴别上的难点主要是既无甲肿也无甲减的地克病病人，如何与其他智力落后及聋哑病人(非缺碘原因所致)区别开来。

　　 1.散发性克汀病

这类病人黏液性水肿及其他甲减症状十分突出，智力落后，骨化中心出现延迟。但是一般没有明显聋哑，甲状腺吸碘率几乎为零，几乎没有明显的肌肉运动障碍，甲状腺核素象显示甲状腺缺如或异位，一般也没有锥体束受损的症状，这些可以鉴别出来。

　　2.后天因素所致的脑损害后遗症

如产伤、脑炎、脑膜炎、脑外伤、中毒因素等，对它们的鉴别主要靠详细询问病史，有明确病史者可除外地克病的诊断。

　　3.先天愚型(Down综合征)

这种病人没有聋哑，也无甲减，常有小耳畸形、小指畸形和通贯手，染色体检查可明确诊断，即21三体性，因此容易鉴别。

　　4.Pendred综合征

该综合征有明显的甲状腺肿和先天性耳聋，但没有甲减症状，无智力障碍，体格发育也正常。

　　5.垂体性侏儒

该病人表现为对称性、成比例的身体矮小，智力正常，听力及语言无障碍，甲功正常，这些可与地克病鉴别。

　　6.Laruence-Moon-Biedl综合征

为罕见的常染色体隐性遗传，病人智力低下，性器官发育不良，但以下3个症状为该综合征所特有，可与地克病相区别：肥胖、多指(趾)或并指(趾)畸形及色素性视网膜炎。

　　7.苯丙酮尿症

是一种常见的常染色体隐性遗传病，出生后4～6个月内出现症状，有黄(黄色头发)、白(皮肤白)、傻(智力低下)、臭(汗尿有臭味)等4大特点。尿三氧化铁试验阳性，血苯丙氨酸浓度升高。

　　8.黏多糖病(承溜病)

属常染色体隐性遗传。身材矮小，发育迟滞，智力、听力和语言均有障碍。鉴别点在于，本病肝脾肿大，手指弯曲呈“爪状”，特殊面容如：貌丑、鼻翘起、鼻孔上翻，两耳下缘低于双目水平，舌大而厚，颈短，肋骨X线片呈飘带状、脊柱呈舌状，尿黏多糖阳性。患儿多在10岁左右死亡。

　　9.半乳糖血尿

为常染色体隐性遗传。生后数周至数月喂养困难或拒食，智力落后，肝大，白内障，尿黏液酸实验阳性。

　　一、症状

　　 1.轻度智力落后

就智力落后而言，智商(IQ)小于54可诊断为地克病;IQ在55～69属轻度智力落后(mild metal retardation，MMR)，即所谓弱智，这是亚克汀的主要特征，1966年，Firro用Stanford-Binet量表检查厄瓜多尔缺碘病区中的“正常”儿童，发现有35.4%为MMR，而对照组仅为3.2%，Mehta在印度调查证实MMR约为20%，王栋，陈祖培等人用中国比内测验和Raven测验方法证实，MMR的比例约为5%～20%，个别重度缺碘地区可达30%，这些结果都反映了MMR的存在，其发病率远远高于地克病的发病率(一般<5%，多数在2%以下=，MMR的患儿常表现为计算能力差;记忆力尤其是长期记忆能力不良;抽象运算能力差;注意力，认识力和理解能力均低于正常儿童，有的还伴有一定的情感障碍，近年来有关智力调查报道进行Meta Analysis(元分析)，结果表明：碘缺乏可导致人群平均智商丢失12.45个百分点，这一事实足以说明缺碘对脑发育和人类素质的严重影响，实施食盐加碘后出生的儿童的智商经Meta Analysis后发现可提高11.1个百分点。

　　2.轻度的神经损伤

亚克汀病的神经损伤较轻，往往需采用精细的检查方法才能检出。

　　(1)神经运动功能异常(psychomotor defects)：

技能有运动技能和智力技能，前者为外显的骨骼肌活动，后者为内在的思维活动，完成较复杂或较精细的动作或活动时，两种技能都起作用，即所谓手脑并用，通过这一原理所设计的运动功能检查项目往往能反映与智能发育有关的轻度损伤，如：握力，敲击，反应时，动作准确性，动作疲劳等测验，亚克汀病人往往表现异常，如反应时延长，动作易疲劳，准确性差，如果用成套方法测验，更能反映亚克汀病得分低，显示神经运动功能的异常，一些较为严重的亚克汀病患儿，看上去正常，但跑步时则可发现步态不稳，动作准确性差，对于学龄前儿童，特别是婴幼儿可以检查神经运动功能的发育状况，来判断异常，可疑或计算出发育商(DQ)来评估儿童的发育状况，国内比较常用的是DDST量表(Danvers development screening test)，1984年王栋在山西河曲县的3个村庄，用DDST量表筛出了发育异常和可疑的婴幼儿，这个异常比例与缺碘程度有关。

　　(2)轻度听力障碍：

病人常不表现为耳聋，但有不同程度的听力受损，严重的儿童，在上课时只能坐在前排才能听清老师的讲课，Pretell报道发病率为11%，王燕猷在贵州发现，“正常”儿童中有23.3%其平均听阈升高(>23dB)，明显高于对照组(7.5dB)，此外，MMR者多伴有轻度听力障碍。

　　(3)其他阳性发现：

有的患者伴有腱反射亢进，巴宾斯基症阳性等锥体束症状，有的脑电图发现慢波增多(θ，δ波)，多数听觉诱发电位异常，有的还有视觉诱发电位异常。

　　3.激素性甲状腺功能减退少数患者表现为T4下降

TSH升高，但多数人显示T3正常，T4稍低(可在正常范围内)，TSH升高等亚临床甲减的改变，仅TSH的升高就说明脑和垂体出现了某种程度的器官甲减，因此，会在一定程度上影响脑发育或体格发育，故亚克汀病人可表现为身高，体重，头围低于正常人，骨龄落后或骨骺愈合不良往往是一种检出亚克汀病较敏感的指标。

　　二、诊断

　　由卫生标准化委员会制定并经卫生部颁布执行的诊断标准如下：

　 　1.诊断原则

凡具备下述必备条件，再具有辅助条件中一项或一项以上者，在排除由碘缺乏以外原因所造成的疾病后，即可分别诊断为地克病或亚克汀。

　　2.诊断标准

　　(1)必备条件：

　　①流行病学：患者必须出生和居住在碘缺乏病病区。

　　②临床表现：有不同程度的精神发育迟滞，主要表现为不同程度的智力障碍(低下)，亚克汀病的智商(IQ)为55～69，地克病的IQ为54以下(包括54)。

　　(2)辅助条件：

　　①神经系统障碍：运动神经障碍(锥体系和锥体外系)，包括不同程度的痉挛性瘫痪、步态和姿态的异常。地克病人表现明显。亚克汀病人不存在这些典型的临床体征，但可有轻度神经系统损伤，表现为精神运动障碍和(或)运动技能障碍。地克病有听力障碍;亚克汀可有极轻度的听力障碍。如用电测听时，听力阈值升高、高频或低频有异常。

　　地克病有言语障碍(哑或说话障碍);亚克汀呈极轻度言语障碍或正常。

　　②甲状腺功能障碍：地克病有体格发育障碍;亚克汀可无或有轻度体格发育障碍。

　　地克病具有下述不同程度的克汀病形象(精神发育迟滞外貌)，如：傻相、傻笑、眼距宽、鼻梁塌、耳软、腹膨隆、脐疝等;亚克汀几乎无上述表现，但可出现程度不同的骨龄发育落后以及骨骺愈合不良。

　　地克病常有临床甲状腺功能低下(甲低)表现，如黏液性水肿、皮肤干燥、毛发干粗;血清T3正常、代偿性增高或下降，T4、FT4低于正常，TSH高于正常;亚克汀一般无临床甲低表现，但可出现激素性甲低，即：血清T3正常，T4，FT4正常下限值或降低，TSH可增高或在正常上限值。

　　3.诊断注意事项

　　(1)诊断地克病时应注意排除分娩损伤、新生儿窒息、脑炎、脑膜炎、癫痫、药物中毒等引起的脑损伤所造成的精神发育迟滞;中耳炎、药物(如链霉素、庆大霉素)引起的听力或言语障碍，因而当患者虽具有上述必备条件，但又不能排除引起类似本病表现之其他疾病时，应该考虑为地克病可疑患者，待进一步确诊。

　　(2)诊断亚克汀时，也应该排除其他原因，如营养不良、锌缺乏等以及文化背景可能影响智力;中耳炎或其他损伤听神经的药物可能影响听力;以及影响骨龄和身体发育的因素等均应一一排除，方可诊断亚克汀。

　　(3)智力障碍的诊断可采用智力测验方法。5岁以上(包括5岁)者推荐使用中国瑞文测验;4岁(包括4岁)以下者推荐使用中国丹佛发育筛选量表或其他可给出发育商(DQ)的量表。

　　(4)精神运动障碍或运动技能障碍的诊断，推荐采用多项测验综合评估的办法或使用成套精神运动测验量表。

　　注：IQ的分级是以Raven和Wechsler测验为依据(χ=100，s=15)。

亚临床型克汀病并发症

　　轻度的智力落后，轻度的神经损伤，影响脑发育和体格发育。

亚临床型克汀病检查

　　1.甲状腺激素测定

TT4的升高或降低主要与甲状腺分泌素的多少(甲亢或甲减)有关，其次也与血液中TBG浓度的高低及其与甲状腺素的亲和力的高低及是否存在异常的结合蛋白质有关。

　　TT4降低见于各种原因引起的将甲状腺合成和分泌的甲状腺激素减少，包括原发性和继发性甲减。

　　2.促甲状腺激素(TSH)的测定

TSH升高时测定TPOAb可确定自身免疫性亚临床甲减，TPOAb滴度越高，发展到甲状腺功能减退的速度就越快。

　　3.骨龄检测

提示有骨龄发育落后，以及骨骺愈合不良。

　　4.脑电图检查

可出现视觉诱发电位异常，听觉诱发电位异常。

亚临床型克汀病一般治疗

　　 一、治疗

　　本病的关键并不在于治疗而在于预防。

　　1.采用补碘的干预措施。

　　2.育龄妇女强化补碘(碘油口服或肌注)。

　　二、预后

　　由于亚克汀病系先天性脑损伤所致，不可能完全逆转，所以加强教育和训练，改善营养状况可能有所裨益，对有激素性甲减者可用碘油或适量的甲状腺激素治疗，但本病的关键在于预防。

亚临床型克汀病一般护理

亚临床型克汀病护理

　　生活节制注意休息、劳逸结合，生活有序，保持乐观、积极、向上的生活态度做到茶饭有规律，生存起居有常、不过度劳累、心境开朗，养成良好的生活习惯。忌烟酒。

亚临床型克汀病饮食原则

亚临床型克汀病饮食

　　注意一下生活习惯，以清淡有营养的食物为主。