小儿戈谢病

　　一、发病原因

　　GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。能导致疼痛、疲劳、黄疸、骨损伤、贫血甚至死亡。

　 戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。

　　二、发病机制

　　溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。生物大分子通过内吞作用被摄入，然后分解成不同的组分后才能被人体利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。

　　溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)。

　　由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。医学研究者对戈谢病骨髓中戈谢细胞的免疫表型及吞噬功能进行研究，发现戈谢细胞主要表达淋巴细胞抗原，高度表达B淋巴细胞抗原，并证实了戈谢细胞具有吞噬功能。脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。

　　小儿戈谢病鉴别

　　　1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症)

　　因溶酶体内神经鞘脂分解代谢相关酶的遗传性缺乏，使神经鞘脂降解障碍而堆积，导致器官的损害的一类疾病。主要为溶酶体酸性水解酶类的缺乏。见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显;中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。

　　2.代谢性疾病

如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。

　　3.具有肝脾肿大的疾病

如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schller-Christian disease)（有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症的临床表现）、重型珠蛋白生成障碍性贫血、黑热病及血吸虫病等。鉴别一般不困难。

　　4.具有戈谢细胞的疾病

戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。需注意假戈谢细胞(pseudo gaucher’s cell)，可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。 见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。

　　一、症状

　　 本病因β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，使葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，因而葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量沉积，引起组织细胞大量增殖。由于酶缺乏的程度不同，症状可有较大差异，同一家族为相同类型。

　　临床表现

由于β-糖脑苷酯酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。

1.肝脾受累：

肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。

2.骨骼受累：

儿童生长发育落后，甚至倒退。骨和关节受累，可见病理性骨折。X线显示骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大，似烧瓶样，是典型X线征象，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。化骨核愈合较晚。门脉高压、肺动脉高压。

3.肺受累：

有咳嗽、呼吸困难和发绀。X线胸片有肺浸润病变。

4.眼部受累：

可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。

5.皮肤受累：

可见鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。

6.中枢神经系统受累：

可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。

　　二、诊断标准

　　本病可发生于任何年龄段，但以少年儿童最为多发，幼儿尤多。根据发病的急缓、内脏受累程度及有无神经系统症状将GD分三种类型：

Ⅰ型(非神经型、成人型、慢性型)、Ⅱ型(急性型、神经型)和Ⅲ型(亚急性型、神经型)。同时根据亚急性型患者的临床表现又再分为Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc。

　　(1)Ⅰ型

慢性型又称非神经型。犹太人种发病率高。学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。常以脾脏大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚，有时有脾梗死或脾分裂而发生急腹症症状。通常Ⅰ型患者GBA的活力相当于正常人的12%～45%。按病情进展可分为3期：

　　初期：

一般状况好，仅有脾肿大和轻度正色素性贫血，生长发育接近正常。

　　中期：

肝脏逐渐增大，但脾脏肿大更明显，浅表淋巴结多不肿大，随着贫血的加重，面色逐渐苍白。由于脾功能亢进，白细胞和血小板亦多减少，网织红细胞轻度增高。皮肤及黏膜呈茶黄色，常误诊为黄疸，表露部位如颈、手及小腿最明显，呈棕黄色。部分病人关节症状出现较早，可有骨和关节隐痛。

　　晚期：

各种症状逐渐加重，贫血显著，白细胞与血小板明显减少，常合并感染和有皮肤黏膜出血倾向。淋巴结可轻度肿大。骨髓浸润时可致骨痛、关节肿痛，有时须与风湿性关节炎鉴别。两眼球结膜可出现对称性棕黄色楔形斑块，基底在角膜边缘，尖端指向眼眦，先见于鼻侧，后见于颞侧。若肝脏浸润广泛，可出现肝功能损害，食管静脉曲张和凝血因子的减低，尤其是Ⅸ因子缺乏较常见。肺累及时可影响气体交流而涌现症状。四肢可有骨痛，甚而病感性骨折，以股骨下端最稀有，也可累及股骨颈及脊柱骨。有脾功能亢进时可因血小板平添而有出血倾向。小儿患者身高及体重常受影响。

　　(2)Ⅱ型

急性型又称神经型、婴儿型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显。患儿自生后即可有肝大、脾大，3～6个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难，生长发育掉队表现。神经琐屑症状突出，颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、踺反射亢进，最初变为软瘫，无反应。脑神经受累时可有内斜，面瘫等症状。易并发净化。由于病程悠久，多于婴儿期沦陷，因而肝、脾脏肿大不如成小儿脾大戈谢病晚期诊断人型明显，无皮肤色素岑寂，骨骼改变不显然。此型的GBA活力最低，几乎难以测出。多在2岁以前死亡。 常于2岁至青少年期发病，脾大常于体检时发觉，平凡呈中度肿大。病情进展迟缓，逐步涌现中枢神经琐屑症状，如：肌阵挛性抽搐、动作不协调、精力混乱，最初卧床不起。肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而涌现肝功能重大损害。

　　(3)Ⅲ型

亚急性型也称幼年型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，多数在10岁左右出现。除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。此型智力障碍较轻，智商在70左右。此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。根据患者神经系统受累程度，又将其分为：

　　A）Ⅲa型：

有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累。

　　B）Ⅲb型：

仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累。

　　C）Ⅲc型：

眼球运动失调、进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

小儿戈谢病并发症

　　1.脾脏正常结构遭破坏和纤维化，主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。

　　2.脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀，合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。

　3.肝脏有不同程度的纤维化。

4.脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。

小儿戈谢病检查

　 　1.血常规

一般正常。脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。

　　2.酶学检查

GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白Saposin C聚集在一起。当测酶活性时，需加去污剂牛磺胆酸钠将其溶解。测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中GC活性可对GD做确诊。少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持GD的诊断。

3.骨髓涂片

在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约20～80μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核;糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。 见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。典范的细胞还可在脾穿刺或肝活检的标本中测得。

　　4.皮肤成纤维细胞GC与半乳糖脑苷脂的比值

正常值为0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

　　5.基因诊断

优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。通过突变型的分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S基因型患者，既是纯合子，预后也好，一般无神经系统症状。患儿基因型确定后，其母再次妊娠时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床表型之间没有确定的联系。

6.脑电图检查

可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型，如慢波、棘波等。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。

7.骨骼X线检查

可见髓腔增宽、普遍性骨质疏松，并可见局限性骨质破坏，典型所见是股骨远端膨大，有如烧瓶样，常合并股骨颈骨折与脊柱压缩性骨折。

8.X线胸片

可见肺内浸润性病变。

　　9.其他

应做肝功能及凝血项检查，骨龄测定，腹部B超测量肝脾大小，肺功能检查等。

10.产前诊断

患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。DNA技术可以诊断特定的戈谢病等位基因，编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的Iq21位。此法也用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。

小儿戈谢病一般治疗

小儿戈谢病西医治疗　

　 　1.一般疗法注意营养

预防继发感染。

　　2.对症治疗

贫血或出血多者可予成分输血、巨脾或脾功能亢进症状明显者 可考虑切脾，但全脾切除后虽可减轻腹部负担，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破坏的可能。故应尽量延迟手术，必要时，可考虑部分脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。

　　3.酶疗法

国外近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，生长发育加快，血红蛋白升高，血小板亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病变如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间。婴儿型应用后，肝、脾可缩小，但脑症状多不能好转。目前对应用剂量及方法尚不统一，初步应用结果认为2.3U/kg，每周3次，静脉滴注，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费。婴儿型的剂量一般认为应较大，每月70～120U/kg，每周2或3次。此酶的来源有2种：一为来自胎盘名阿糖脑苷酶(alglucerase)或β-葡萄脑苷酯酶(ceredase)，另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例双盲法比较，疗效相仿。静脉输入从胎盘中提炼的葡萄糖脑酯酶可以改善Ⅰ型病人的临床症状，现较通用的方法是每次静脉输入超过1~2小时，每2周1次(剂量因人而异，最初的剂量为每次60u/kg)。治疗计划(剂量，输入频率及输入速率)还需进一步研究，剂量比FDA提倡的每2周60u/kg略少是较为合适的。

　　4.骨髓移植

异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。

　　5.基因治疗

已试用β-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。

小儿戈谢病一般护理

小儿戈谢病护理

　　遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，应用人类遗传学知识，实现优生优育。

确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。

产前诊断的先决条件是对先症者做出准确的诊断，在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因检测。尤其产前基因诊断，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接检测出基因缺陷外，其他连锁分析方法都以临床诊断为前提。原因就是某些遗传病存在遗传异质性，同样的疾病表型可由多个基因座突变引起，例如肌营养不良症，较常见的是DMD/BMD，但还有其他基因突变可导致肌营养不良。如果临床诊断不准确，用A病的多态性位点进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。

　羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。需注意：避免样品污染。胎儿材料中母源DNA的污染不容忽视。血性羊水常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的白细胞。绒毛采集后，一定要在倒置显微镜下检查挑选，剔除子宫内膜组织。

小儿戈谢病饮食原则

小儿戈谢病饮食

　　1、宜清淡为主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意营养充足。

　　2、忌辛辣刺激性食物。