羊膜腔感染综合征

　　一、发病原因

　 　1.胎膜破裂

传统产科学胎膜破裂是IAIS的原因，胎膜破裂时间越长，IAIS的发生率越高，胎膜破裂或早破只是IAIS的原因。近代产科学发现胎膜破裂和IAIS互为因果关系，而且IAIS可能是胎膜破裂的主要原因。由于各种原因引起的IAIS的存在，导致胎膜破坏、宫颈扩张和子宫收缩，进而胎膜破裂，羊膜腔与阴道相同，随时间延长感染复杂而严重。

　　2.产科医师操作所致医源性感染

包括以各种诊断和治疗为目的羊膜腔穿刺技术、胎儿外科或宫内手术、羊膜镜和胎儿镜技术、围生期的阴道检查、肛查和阴道手术操作等。

　　3.孕产期生殖系统感染

主要指宫颈和阴道炎症，如常见的细菌性阴道病、真菌性阴道炎和滴虫阴道炎等。宫颈或阴道内细菌，上行通过破裂或未破裂的羊膜，到达羊膜腔，在羊膜腔内进一步繁殖，引起严重感染。

　　4.绒毛膜羊膜炎

通常孕妇于妊娠前合并亚临床的慢性子宫内膜炎，孕期炎症累及胎盘和胎膜，进一步扩散到羊膜和羊膜腔。

　　二、发病机制

　　IAIS的特点是细菌性炎症或病原微生物引起的炎症，其致病机制和对母儿的影响均来自细菌和细菌引起的炎症反应过程。

　 　1.细菌和细菌产物

细菌本身的不断生长、分裂和扩散，细菌因各种原因死亡裂解，细菌本身和细菌的各种裂解和代谢产物如内毒素或外毒素都能直接或间接对孕妇和胎儿造成各种损害。

　　2.炎症反应

　　(1)高热或发热：

发热是各种炎症的重要特征，IAIS的发热除对孕妇产生各种影响外，不要忘记发热对胎儿的影响。发热甚至高热会引起胎儿严重的水电解质紊乱或严重的中枢神经系统损害。

　　(2)血管反应：

炎症的定义是活体组织的血管对各种刺激的反应，血管反应是各种炎症的中心，包括血管壁本身和血管内的血液成分发生的各种反应。胎盘部位的血管反应对于妊娠的影响至关重要，直接涉及到胎盘功能。胎盘部位的血管反应主要有充血、水肿、渗出、出血、血栓形成，血栓和各种变性和坏死组织的机化、钙化、坏死、纤维化等。这些改变都能使胎盘的物质交换功能下降，造成胎儿窘迫。

　　(3)免疫功能异常：

细菌性炎症可以激发人体的免疫系统，包括非特异性细胞和体液免疫，特异性细胞和体液免疫功能。免疫功能的适度增加主要为提高机体的抵抗力，但免疫机制的介导也是造成各种炎症损伤特别是胎盘损伤的重要机制。炎症细胞如白细胞释放的蛋白酶类物质如：MMP8和MMP9等可以破坏胎膜的正常组织结构，容易发生胎膜早破。另外免疫系统的细胞和细胞因子的变化是目前检测亚临床IAIS的重要方法，包括IL-6，IL-8，GCSF和TNF-α等。

　　(4)炎症介质：

炎症反应过程中有激肽缓激肽系统、凝血和抗凝血系统以及花生四烯酸系统的参与，其中花生四烯酸系统产生的前列腺素对产科意义重大。近些年的研究发现PGE2和PGF2α可以引起强烈宫缩，子宫颈口扩张，宫缩抑制剂难以控制。

　　(5)细菌性炎症过程中的细菌

细菌代谢或裂解产物，炎症反应的细胞、因子和介质，可能通过胎儿的呼吸系统、消化系统、皮肤和脐带进入胎儿体内，引起各种反应。

羊膜腔感染综合征鉴别　

　　根据病史的临床表现，实验室检查即可诊断，临床表现分为临床和亚临床2型，IAIS的总发病率5%～10%，临床型的约占12.5%，其余为亚临床型

　　一、症状

　　亚临床型羊膜腔感染综合征临床上可无任何症状，只有临床型羊膜腔感染综合征才有临床症状。但症状常缺乏特异性，因而常不被临床医师所重视。不同的病原体所产生的羊膜腔感染，其临床表现也不一样。但多数病例都有以下症状。

　 　1.胎膜早破

基本上所有的患者都伴有胎膜早破，随着破膜时间的延长，则羊膜腔感染的可能性越大，有作者认为胎膜早破超过24h者，则羊膜腔感染的发生率超过30%。

　　2.随着炎症范围的进一步扩大

孕妇体温升高，胎膜早破时体温超过37.5℃而找不到原因时，则要考虑羊膜腔感染的可能。孕妇体温升高后伴随有孕妇心率加快。但要注意妊娠期生理情况下孕妇心率也可稍快，但当心率>100次/min而找不到其他原因时，要考虑羊膜腔感染的可能。部分孕妇可出现胸闷不适。

　　3.孕妇血白细胞升高

但要注意妊娠期血液的生理变化可以表现出血白细胞计数升高，另外，白细胞计数个体差异较大，但一般在20×109/L以内。因此，可以采用动态检测血白细胞计数的变化，若白细胞计数进行性升高或伴有核左移现象，则说明为羊膜腔感染，若只有核左移现象通常说明感染严重。

　　4.炎症除累及绒毛及蜕膜

也可以进一步侵及子宫肌层，可以出现子宫压痛。炎症侵犯胎盘及胎膜，病原体产生内毒素，可使绒毛间隙水肿，胎儿发生缺血缺氧性损伤，则表现为胎心率加快，可达160～180次/min。若胎心率超过180次/min，往往提示胎儿宫内严重感染。

　　5.在羊腔感染综合征出现之前和之后

都有可能出现阴道脓性分泌物。随着病情的加重，羊水逐渐由澄清变为浑浊，阴道分泌物也变为脓性和伴有恶臭味。

　　二、诊断

　　根据病史的临床表现，实验室检查即可诊断。临床表现分为临床和亚临床2型。IAIS的总发病率5%～10%，临床型的约占12.5%，其余为亚临床型。

　　1.临床型IAIS

　　(1)病史：

既往早产、产褥期感染史、胎膜早破史，既往阴道炎和子宫颈炎史。

　　(2)症状：

感染性发热引起的全身中毒症状，生殖系统炎症引起的腹痛、阴道异常分泌物和外阴瘙痒等症状，炎症刺激引起的子宫收缩甚至临产的表现。

　　(3)体征：

IAIS的体征很多而且复杂，对临床诊断有直接关系主要包括如下几种。①发热：体温超过37.8℃，可以达到39℃以上，呈稽留或弛张热，可以伴有寒战;②孕妇心动过速：孕妇心率超过100次/min;③腹部检查：由于炎症刺激，子宫体部出现腹膜刺激症状，表现为张力增加，压痛、反跳痛，该疼痛为持续性，无宫缩时存在，宫缩时强度增加;④产科检查：可以出现规律或不规律宫缩，子宫颈管缩短或子宫颈口扩张;可以出现破水;阴道恶臭分泌物，既可以是子宫颈或阴道局部炎症的脓性分泌物，也可以是脓性羊水;如果破膜时间较长，羊水较少，感染严重，此时的脓性羊水容易被忽略，误认为是脓性宫颈或阴道分泌物，特别是患者病史不清楚时;⑤胎儿心律失常：通常表现为胎儿心动过速，FHR基线超过160次/min，可以持续在190次/min以上。这种心动过速是胎儿对高热和胎盘炎症反应的一种积极反应或代偿，但时间过长或炎症病情严重，失代偿，胎心变慢，出现心动过缓，通常预后很差。

　　(4)血常规：

IAIS患者的血液系统与急性感染性炎症相同，表现为白细胞数量增加，中性粒细胞比例增加，核左移。但正常妊娠妇女的血白细胞呈增高的表现，所以当白细胞超过15×109/L对诊断IAIS才有意义。

　　(5)微生物学检查：①羊水的革兰染色：为明确致病菌，对羊水进行革兰染色是一种快速简便的方法，但该方法存在假阴性率高和不能发现衣原体和支原体等缺点;②细菌培养：羊水的各种细菌培养是最佳的方法，在确定致病菌后同时可以进行药敏试验。该方法的缺点是需要时间太长，至少需要几天时间才能给出细菌培养的结果，如果作药敏试验，时间更长。

　　2.亚临床型IAIS

亚临床型IAIS通常无上述临床型IAIS的表现，包括典型的症状、体征、白细胞增多等，既往早产、IAIS、生殖系统炎症或本次妊娠出现早产或早破水的表现对进一步诊断亚临床IAIS很重要。明确诊断亚临床型IAIS通常需要如下方法。

(1)羊水检查：

　　①检查项目：

针对于IAIS的羊水的检查项目和方法很多，包括羊水中葡萄糖的含量，羊水中白细胞数目变化，白细胞酯酶浓度测定，白细胞吸引试验，羊水中IL-6、GCSF、MMP-8、PG和TNF等细胞因子和炎性介质的变化，羊水的革兰染色，羊水细菌培养和羊水的PCR技术等。结合临床应用，选择应用何种方法的原则是该方法应该尽可能满足快速、灵敏和特异3方面的要求，但同一种方法很难同时达到，目前认为下述方法组合为最佳检测方案。

　　②常用检查方法：

　　A.羊水中细胞因子和炎性介质的检测：IAIS患者的羊水中存在多种炎性介质和细胞因子，如IL-6、GCSF、MMP-8、PG和TNF-α等，可以采用ELJSA法进行检测;该方法快速、简便、灵敏度高，但缺乏特异性，可以作为亚临床IAIS的筛查方法;已经进行多年研究并可以应用于临床的因子是IL-6，羊水中正常值<11.3ng/ml;目前正在研究的并已经显示出美好的应用前景的是MMP-8，效果可能好于IL-6。经过该方法的筛查，对可以IAIS者进行进一步的病原学检查。

　　B.羊水的革兰染色和羊水的细菌培养：在前面临床型IAIS的诊断中已经加以描述，但值得强调的是亚临床型IAIS无典型的临床表现，病原学检查对于诊断更重要。

　　C.PCR技术：羊水的细菌培养是金指标，但仅针对于活细菌，不同细菌培养条件不同，存在假阴性，而且需要时间长。所有细菌都存在一种相同物质即细菌核糖体16SRNA(bacterial ribosomal 16S RNA)，通过PCR技术进行扩增并检测可以确定是否存在细菌感染。该方法快速，灵敏度高，但缺乏特异性，但可以弥补羊水的细菌培养技术的缺点，2种方法互相补充。

　　(2)血清学检查：

对于亚临床IAIS，孕妇体内可能存在多种与IAIS相关的因子，主要表现在孕妇血清或血浆中某种因子的变化，但现在尚未发现一特别有代表性的标志物。

　　(3)产后病理：

对产后的妊娠组织如胎盘、胎膜、脐带甚至子宫和胎儿进行组织病理学或细菌学检查，对亚临床型IAIS的意义重大，具有明确、肯定和否定诊断等多重作用。

羊膜腔感染综合征并发症

　　若病原体量大，产生大量的内毒素或毒力较强，炎症扩散到子宫肌层或伴有全身感染，则可以出现全身中毒症状，甚至休克或DIC，严重时可发生母儿死亡。

羊膜腔感染综合征检查

　　1.母血测定

　　(1)血沉：

是一种非特异性检查有无感染的方法，任何一种感染都伴有血沉加快，包括像SLE(系统性红斑狼疮)一类的自身免疫性疾病，在正常妊娠时血沉也会加快。若>60mm/h则诊断羊膜腔感染综合征的敏感性为65%，特异性为100%。因血沉检查作为诊断羊膜腔感染综合征的敏感性较差，故限制了其临床应用。

　　(2)白细胞计数：

白细胞升高是感染的金标准，但也缺乏特异性。作为诊断羊膜腔感染综合征，阳性预测值或阴性预测值分别为40%～75%和52%～89%。至于白细胞应升高到多少才能诊断羊膜腔感染综合征，则无法确定。白细胞对于诊断明显的感染有较高的特异性，但对组织学绒毛炎或单纯的羊水培养阳性及轻微的临床型感染，其敏感性及阳性预测值较低。

　　(3)母血C反应蛋白(CRP)：

CRP是感染后机体的一种反应结果，由肝脏产生，也为非特异性，是通过IL-6介导而产生的。目前，有不少研究评价CRP诊断无症状的宫内感染的价值。但其阳性预测值及阴性预测值各研究者之间变化较大(40%～90%)。假性升高的情况见于宫缩超过6h或有其他感染性疾病存在。但若有明显升高，或一开始较低之后再升高，则有一定的诊断价值。若升高幅度有30%以上，则对宫内感染有较大的预测价值。有研究表明，分娩前12h若CRP升高，则预测宫内感染的阳性预测值可达100%。CRP升高除与宫内感染有关外，还与新生儿感染有一定的相关性。总之，从总体上说，CRP欠敏感故限制了其临床应用。

　　(4)细胞因子的检测：

母血中IL-6在诊断羊膜腔感染综合征中的价值，不少学者试图从母血中检测细胞因子以诊断羊膜腔感染综合征。Lewis等检测57例孕24～35周有胎膜早破的孕妇分娩前血中IL-6水平，35例IL-6升高，27例新生儿至少有1种并发症(包括新生儿肺透明膜病、新生儿坏死性小肠炎、脑室内出血、新生儿败血症和先天性肺炎)，其中有24例血中IL-6高于正常。无新生儿并发症的30例中只有11例IL-6高于正常(OR=13.8，95%CI，2.93～74.7)。分娩前使用皮质激素的13例有新生儿并发症的孕妇中，有10例血中IL-6高于正常。有羊膜腔感染综合征的32例孕妇中，有24例(75%)IL-6高于正常。无羊膜腔感染综合征的25例中只有11例(44%)IL-6高于正常(P≤0.03，OR 3.82，95%，CI 1.09～13.0)。Murtha发现当IL-6>8ng/L(8pg/ml)则可以诊断羊膜腔感染[阳性预测值(PPV)=96%，阴性预测值(NPV)=95%]。IL-6作为一种细胞因子在诊断感染性疾病方面有较高的特异性，且在炎症早期即释放。另外，由于取标本较方便，因而，临床使用较便利。但对于其作为诊断羊膜腔感染综合征的价值，仍须前瞻性研究进一步评估。

　　2.羊水检查

羊水穿刺作为羊膜腔感染综合征的诊断方法使用较多，目前，羊膜腔感染综合征的诊断金标准仍是羊水培养，但其不足之处是出结果较慢。早产胎膜早破时，羊水培养阳性者近80%将发展为明显的临床感染。而培养结果阴性者，只有10%发展为明显的临床感染。因此，在诊断新生儿感染和临床绒毛膜羊膜炎时，其PPV为67%，NPV为95%。羊水培养不能明确感染的发生部位。另外，此法对于支原体及衣原体感染的诊断价值有限。

　　(1)羊水革兰染色检查：

羊水涂片革兰染色是古老而使用较广的一种方法，因为其操作简单而方便，尤其适合于胎膜已破者。涂片中找白细胞及细菌，两者都提示羊膜腔感染综合征的存在。这一检查方法的敏感性为23%～60%，特异性为76%～100%。其阴性预测值可达63%～100%。因而，该检查的价值在于若检查为阴性，则基本可以排除宫内感染的存在。但对于未破膜者，则须行羊膜腔穿刺，因而限制了其临床应用。

　　(2)羊水中葡萄糖浓度的测定：

有不少研究认为羊水中葡萄糖浓度低下是羊膜腔感染综合征的表现之一。Gauthier检测了91例孕妇羊水葡萄糖的浓度，发现羊水葡萄糖的浓度<0.94 mmol/L(17mg/dl)时有80%合并有羊膜腔感染综合征。其敏感性为73%，特异性为90%，阳性预测值为87%，阴性预测值为75%。但也有报道认为该方法诊断宫腔感染的价值有限。

　　(3)其他检查：

羊水涂片白细胞计数，以达到或超过20×106/L(20/mm3)为诊断标准，则诊断宫内感染的敏感性为80%，特异性为90%，阳性预测值及阴性预测值分别为96%和85%。采用PCR方法检测羊水中细菌16s rDNA。敏感性达100%。但此法需要特殊设备且检测费时。检测羊水中过氧化氢酶作为宫内感染的诊断方法，其阳性预测值及阴性预测值分别为95%和88%。此法可望作为诊断羊膜腔感染综合征的较好方法。

　　(4)细胞因子：

目前宫内感染的诊断集中在利用炎性细胞因子上，细胞因子是一些由不同类型的细胞产生的小分子糖蛋白，尤其是参与免疫反应的细胞产生的。有研究表明，宫内感染时胎盘可以产生这些炎性因子。羊水中2类细胞因子(IL-1β，IL-6)在宫内感染时明显升高，其诊断羊膜腔感染综合征的价值较羊水染色涂片及检测羊水中葡萄糖浓度更大。以羊水IL-6超过7.9μg/L(7.9ng/ml)作为诊断羊水培养有异常的标准，其阳性预测值及阴性预测值分别为67%和86%。有早产胎膜早破伴感染时IL-6明显升高，但目前尚无一个明确的标准值来区别宫内感染的有无。有感染者脐血中IL-1β的值与潜伏期长短无明显相关性。有关IL-1β与围生儿预后之间的关系尚不明确。

　　上述检查方法都要采取羊水，而羊水穿刺的成功率为45%～97%，且有一定的并发症，不推荐在所有的病例中都首先使用上述方法来诊断羊膜腔感染综合征。但对于有胎膜早破的病例，上述方法则有较大的优点。

　　有人检测尿中IL-8与宫内感染的关系，发现尿中IL-8升高作为诊断羊膜腔感染综合征的阳性预测值和阴性预测值分别为71%和82%，这一方法简单实用，但其价值目前还须进一步评估。

　　(5)酶：

由于胎膜早破或羊膜腔感染综合征时，羊膜细胞外基质都有共同的表现，即细胞外基质的降解，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是这一过程中的关键酶，在这一病理过程中该酶的活性增强。基质金属蛋白酶的抑制剂(tissue inhibitors of matrix emtalloproteinases，TIMPs)可以与MMPs共价结合，使其活性下降。降解人类羊膜的MMPs为MMP-2，其相应的抑制剂为TIMP-2。Maymon研究发现胎膜早破或者是羊膜腔感染综合征时，羊水中MMP-2浓度与孕龄之间无明显相关性;在胎膜早破或胎膜完整者之间，羊水中MMP-2也无明显差别。相反，分娩自然发动的孕妇与尚未临产的孕妇相比，前者羊水中TIMP-2浓度明显偏低。有羊膜腔感染综合征伴胎膜早破者，无论是早产还是足月产，其羊水中TIMP-2浓度也明显偏低。因此，可以用羊水中TIMP-2作为羊膜腔感染综合征的一个诊断指标。

　　3.胎儿生物物理行为检测诊断羊膜腔感染综合征

宫内感染发生后，羊水中前列腺素(PG)升高，后者可以改变胎儿的生物学行为。同时宫内感染可使绒毛间隙水肿及脐血管收缩，因而增加了胎盘血管阻力，使得胎儿氧供受影响，继而使胎儿心率及胎动发生改变。通过胎心检测及B超检查，即可判断胎儿有无宫内感染存在。

　　(1)羊水测定：

有早产胎膜早破时，羊水量与羊膜腔感染综合征有相关性，Vintzileos将早产胎膜早破按羊水液平的大小分成3组，发现羊水过少者(指羊水最大液平<1cm)临床上羊膜炎及新生儿败血症的发生率最高。预测母儿感染阳性及阴性预测值分别为67%和87%。早产胎膜早破者羊水液平过低，是预测围生儿预后不良的一个较好的指标。

　　(2)NST检查：

用无反应型NST作为预测羊膜腔感染综合征的一个指标，预测羊水培养阳性的敏感性为86%，特异性为70%。阳性预测值及阴性预测值分别为75%和82%。而预测临床及亚临床型的绒毛膜羊膜炎其敏感性和特异性分别为78%和86%，而阳性预测值及阴性预测值分别为68%和92%。也有报道认为无反应型NST不能预测宫内感染及新生儿败血症的发生。但目前总体来说，多数研究结果提示无反应型NST及胎心过快与宫内感染有显著的相关性。同时也认为这一实验最好是在分娩前24h内进行，这时其预测价值最大。若距分娩超过24h，则其预测价值明显下降。目前尚无证据表明按NST的结果处理后，对早产胎膜早破者的妊娠预后有何关系。

　　(3)胎儿生物物理评分(BPP)：

是一种利用超声实时观察胎儿宫内活动的检查方法，包括羊水量(AF)、胎儿呼吸样运动(FBM)、胎动(FM)、肌张力(FT)及胎心率(FHR)的反应性5项指标。BPP一开始主要是用于有高危妊娠的产前胎儿宫内健康状况的评估。1985年Vintzileos首次利用BPP评分诊断宫内感染之后，有不少研究对BPP诊断宫内感染的价值进行了深入的研究。Gauthier给111例胎膜早破者进行BPP检查，发现BPP评分与宫内感染有密切相关性。Flemming发现分娩前的24h内，低BPP评分与组织学绒毛膜羊膜炎有密切相关性。Vintzileos发现BPP评分<8分，预测母儿感染方面较羊水培养及革兰染色涂片找细菌更敏感。依据BPP<8分则积极处理，比有绒毛膜羊膜炎行期待疗法妊娠预后更好，但并不能减少新生儿病死率。在胎儿生物物理评分的5项指标中，每项评分只有2种情况即0分或2分，实际上胎儿在宫内的活动不但有数量的多少，还有质量的好坏。因为躯体运动与肢体运动代表的意义可能并不相同。因此，Robert提出胎儿活动能力的概念。将30min观察时间内胎儿活动的时间作为衡量胎动能力的一个指标，用胎儿活动能力作为预测宫内感染的指标较BPP更为敏感和特异。两者的敏感性分别为96%和92%，特异性分别为82%和59%。反之，Goldstein则发现有羊膜腔感染者胎儿的活动能力下降。宫内感染引起胎儿氧供进行性减少，从而使得BPP评分下降。通常首先受影响的生物物理指标是出现无反应的NST，继而出现FBM减少。BPP评分越低，则宫内感染的可能性越大。BPP评分为10、8、6、4分和2分时，则羊水培养阳性率分别27%、48%、73%、85%和100%。随着FM及FT异常的出现，则BPP预测宫内感染的阳性及阴性预测值相应提高。但BPP检查超过24h，则这种预测价值下降。但宫内感染时尽管BPP下降，但胎儿酸血症并不明显，这表明宫内感染影响胎儿活动能力的原因仍不清楚，可能与前列腺素及其他细胞因子的释放有关。因此，宫内感染是如何影响胎儿活动能力的病理生理机制仍需进一步研究。有人发现BPP 5项指标中FBM预测宫内感染的价值最大。Goldstein发现FBM正常，其预测宫内感染的阴性预测值为100%。Roussis发现FBM消失，其阳性和阴性预测值分别为56%和99%，相当于BPP≤4分时的预测价值。当然，也有不少研究认为BPP不能预测宫内有无感染。

　　多普勒检查。有人认为脐血流S/D比值升高，提示有宫内感染存在。Flemming给有胎膜早破的病例每天行脐血流S/D比值检测及BPP检查，发现有绒毛膜羊膜炎者其S/D比值异常。若以S/D比值增加15%为异常，则组织学绒毛膜羊膜炎的阳性和阴性预测值分别为71%和61%。Yucal比较了S/D比值与胎盘病理检查之间的关系，发现有组织学绒毛膜羊膜炎者，S/D比值升高的比例较无绒毛膜羊膜炎的孕妇多1倍。但也有一些作者报道S/D比值的异常与绒毛膜羊膜炎的关系不大，因此，用脐血流S/D比值诊断宫内感染的价值仍须进一步研究。