恶性淋巴瘤

　　(一)发病原因

　　业已证明，很多动物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起。在人类，虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增高等在许多方面很像感染，直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起。

　　有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的。

　　1.病毒 人类淋巴瘤最早证实的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非此病主要发生于3～12岁的儿童，与一定气候条件有关，可占当地儿童肿瘤的半数以上，只有5%的患者年龄超过20岁。在世界其他地区虽然也有散发的病人，但均属较罕见的病例。通过细胞生物学技术业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的肿瘤中可找到EB病毒的基因组，但在散发的Burkitt淋巴瘤中则只有15%～20%含有EB病毒。流行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性，且滴度高。壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的30倍。用EB病毒感染某些猿类，可引起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变。因此，目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素，疟疾感染使淋巴网状系统发生改变，对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的感染受T淋巴细胞控制，病毒的核蛋白质(如EBNA-2，EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可诱导B细胞增殖。

　　在HD患者中EB病毒感染也较常见，但二者之间的关系目前尚不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人。最近的研究通过PCR技术发现50%的R-S细胞表面有EB病毒的基因组成其壳RNA，在混合细胞型最为多见。因我国淋巴瘤与EB病毒的关系也很受重视。由于我国为EB病毒的高感染区，正常人群中EB病毒的感染率很高。

　　另一重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到C型RNA病毒，称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。这是一种很特殊的反转录病毒，核心为单股的RNA，外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆转录酶)3种结构蛋白质。经Gall等证明与以后法国学者Montagnier分离的AIDS病毒近缘(人获得性免疫缺损病毒，HIV)。至今，已在近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒(HTLV)，认为是一种高度特异性的病毒。与此同时，日本学者根据对成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查，发现高发于四国南部和九州，发病高峰在夏季，患者多从事农业、渔业与林业，并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素，考虑很可能与病毒和(或)丝虫病感染有关。他们也独立地分离出RNA病毒，称之为ATLV。经过研究ATLV与HTLV相同，也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通过大量血清学研究，我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1(或ATLV)并无肯定关系。迄今，我国仅有4例与HTLV-1(或ATLV)有关的病例报道。

　　病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚。病毒的复制与一种逆活化因子(tax)的产生有关，后者诱导REL基因的表达，使细胞增殖。需要通过另一些因素使细胞恶性转化。在高发区很多人感染了HTLV-1，但只有少数发生T细胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位。

　　2.免疫抑制 淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人，淋巴瘤的发生率明显高于一般人群，而且原发于结外的较多，有一组报告可高达69%。此外，中枢神经受侵也远高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响。在应用环磷酰胺为主的方案中，淋巴瘤占原发癌的26%，且发生的较早。而应用依木兰(硫唑嘌呤)类的则只占11%。应用抗CD3单克隆抗体的病人，淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个受到广泛注意的事实是，很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损(AIDS)患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤。尤其是同时伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的发生率更高。

　　3.细菌感染 近年有报道胃幽门螺杆菌(Hp)不但可导致慢性胃炎、胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高发。有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小。美国有些权威组织如NC-CN近年所制定的治疗规范中，已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤(MALT)的首选方法。这是应用抗生素治疗肿瘤的第1个范例。

　　4.环境因素 美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药，淋巴瘤发病率高于正常人群数倍;美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高，但很难说明其机制。比较肯定的是原子弹受害者，曾接受1Gy以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人，淋巴瘤的发生率均高于正常人群2倍。临床上曾接受放射及化学治疗的HD病人发生第2个原发癌的明显增多，特别是大细胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。

　　5.其他 某些先天性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调、Wiscott-Aldreich综合征、Chediak-Hig综合征等亦常并发恶性淋巴瘤。其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Sjögren综合征(干燥综合征)、免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤。14号染色体的长臂(q)易位，也与恶性淋巴瘤的发生有关。此外，早为人们所知的长期服用某些药物(如苯妥英钠、去氧麻黄素等)亦可诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤的病因研究，显示出多种因素与本病的发生有关，而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明。

　　(二)发病机制

　　1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制 由于淋巴细胞的分化阶段不同，因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤细胞，也可有分化较为成熟的细胞。随着病变的进展，恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变，如结节型可转变为弥漫型。

　　增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分，但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化，有时细胞成分可是两种以上或多种多样的。

　　近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用，已有可能辨别不同分化阶段的T、B淋巴细胞。

　　发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。所有其他T细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的T细胞，CD4阳性，其中包括成人T细胞淋巴瘤(ATL)、蕈样霉菌病、Sezary综合征、多数所谓的周围性T细胞淋巴瘤(国际工作分类中的弥漫大细胞、免疫母细胞和混合性淋巴瘤)及半数以上的T细胞慢性淋巴细胞白血病。有一些周围T细胞淋巴瘤、近半数的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8阳性。

　　B细胞淋巴瘤的特异性抗体较少，但有表面免疫球蛋白表达。最早期的B细胞表面有CD10、CD19的表达，细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组。以后细胞表达CD20，细胞浆内产生μ重键，K轻键基因的重组、λ轻键基因的重组及终端转移酶脱失。这些代表发展中的前B细胞阶段。细胞丢失CD10的表达以后即成为不成熟的B细胞，表面有IgM表达。以后细胞表面表达CD21受体(C3d)膜上产生IgD和IgM。所有B细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的，同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌。此后，细胞丢失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，获得浆细胞的标记物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是细胞滤泡中心B细胞的发展过程，发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤。

　　滤泡中心B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受T辅助细胞调控，但也有一些不明的B淋巴细胞。套细胞区的B细胞似乎相对比较少受T细胞的影响，这些细胞CD5阳性，这是一全T细胞标记物，似乎也与免疫球蛋白无关。

　　多数急性淋巴细胞的白血病来源于前B细胞，Burkitt淋巴瘤及白血病来源于表面IgM阳性的不成熟B细胞，多数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的B细胞。巨球蛋白血症(Waldenstrom综合征)和多发性骨髓瘤则来自分化的终末阶段，慢性淋巴细胞白血病表达CD5，弥漫性中等分化淋巴瘤表达CD5及CD10，可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的B细胞。

　　有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很混乱。弥漫大细胞淋巴瘤可能最不均一，可来自B细胞、T细胞及组织细胞。所以，这些病人的预后不完全取决于临床分期。成人T细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的T细胞，但临床表现很凶险，来自不成熟T细胞的淋巴母细胞淋巴瘤。这些，都有待进一步研究，特别是不同基因在其中的作用。

　　2.霍奇金淋巴瘤的发病机制 绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常，这种异常随不同病例而不同，且克隆内异常也为异质性，提示染色体不稳定。许多病例显示14q异常，类似B细胞性淋巴瘤，但很少发生t(14;18)的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术(伴或不伴荧光免疫分型)，发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排，但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且，在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2，这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是，Bcl-2表达似乎与组织学、EBV( )或t(14;18)易位无关，Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞，并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法，明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排，而不发生t(14;18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)为阳性，且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达率低(<20%)，但网状中心淋巴瘤除外。故推测，Bcl-X(L)在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是最近的研究发现，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。

　　最近，Humboldt等报道，从HL病人淋巴结活检样本中，IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达，并检测到IκBα基因突变，产生C端截断的蛋白质，推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性，而防止HRS细胞凋亡，并引发增殖。因此与HL发病有关。

　　NLPHL的细胞遗传学资料很少，而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL，6q-， 2l，及几个未明确的标志。研究发现，起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。分析HL的倍体情况，5例NLPHL中3例为非整倍体，未检测到四倍体，而四倍体常见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到，应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达，阳性病例数很少。据此推测，Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。

　　肿瘤细胞的起源，长期以来一直认为，HL中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异，其中HRS细胞处于反应性背景中，而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中，人们逐渐发现上述概念只是部分正确，如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他类型不同，是不同的生物学疾病。

　　(1)经典HL中HRS的细胞起源：最早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等，他们的研究证实在HL活检标本中可获得HRS表达IgG的结果，表明HRS起源于产生Ig的B细胞，但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用，发现了CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30，而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源。基因水平研究表明，HRS发生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例，stein也报道25例中检测到24例发生重排，证明95%的HLs为B细胞起源。序列分析证明，在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型，故推测剩余的5%经典HL起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因，这一推测无法证实。最近的研究发现，经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞;B细胞系子代可发生两种独立的转化，一种形成HRS细胞，另一种形成NHL;产生HL的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型(不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制，表达CD30和CD15)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞，并克隆增殖。WHO(2001)分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞，而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。

　　(2)NLPH中淋巴细胞和(或)组织细胞(H和L)的细胞起源：淋巴细胞为主型HL，是特征性的肿瘤细胞[淋巴细胞和(或)组织细胞(H和L)]的亚型，与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明H和L细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J链，且最近的分子学研究也提示：H和L。细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中，免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家，EBV很少与H和L细胞有关联，可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T细胞围绕，但此T细胞玫瑰花结的意义尚不清楚。NLPHL可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相关性。NLPHL也可具有与富组织细胞B细胞淋巴瘤(HRBCL)相似的结节或大块区域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情况。有关NLPHL细胞基因方面的资料很少，且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致。

　　(3)细胞因子：霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为：相当数量的胶原硬化、炎症细胞和恶性RS细胞。而RS细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各亚型上的区别。在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用。RS细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响RS细胞又影响周围细胞环境。例如，转化生长因子-β1，(TGF-β1)mRNA在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到。尽管TGF-β1的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用，但它可以刺激成纤维细胞增生并产生胶原，可能对胶原的形成起着重要的作用，后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征。对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒细胞的生长因子，而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞，在RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，肿瘤坏死因子-α，粒细胞-巨嗜细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子。IL-6存在于l0%～60%的RS细胞中，它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS和反应性背景细胞如T淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果。

　　在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊，例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者，有70%～80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核，以致延误治疗。因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义。

　　恶性淋巴瘤应与以下疾病鉴别：

　　1.慢性淋巴结炎 多有明显的感染灶，且常为局灶性淋巴结肿大，有疼痛及压痛，一般不超过2～3cm，抗感染治疗后可缩小。临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作，因菌血症而致全身表浅淋巴结肿大，用手触诊时，扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软，有时可挤出脓栓。这些儿童的淋巴结常因发热而肿大，热退后又有缩小，可存在多年而不发展。但这些都不能看作绝对的，某些恶性淋巴瘤特别是HD，也可有周期性发热和淋巴结增大、缩小的历史，所以应当全面考虑。

　　由于很多人患足癣。腹股沟淋巴结肿大，尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结，多无重要意义。但无明显原因的双侧滑车上或颈部、锁骨上淋巴结肿大，则应重视。虽不能肯定为恶性淋巴瘤，至少标志着有全身性淋巴组织疾病，应进一步检查确定性质。

　　2.巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia) 为一种原因不明的淋巴结肿大，主要侵犯胸腔，以纵隔最多，也可侵犯肺门与肺内。其他受侵的部位有颈部、腹膜后、盆腔、腋窝以及软组织。患者常以肿块为其体征，位于胸腔者可出现压迫症状，但常偶被发现。也有出现发热、贫血与血浆蛋白增高等全身症状的，肿物切除后，症状消失。仅根据X线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别。镓(Ga)扫描有时对诊断有帮助，特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值。

　　3.HD和NHL的病理和临床表现各有不同特点， 这些特点都是相对的，只供临床参考。

　　1.局部表现 在临床上，恶性淋巴瘤大多首先侵犯表浅和(或)纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结，少数可原发于结外器官。从中可以看出，首先为表浅淋巴结受侵的占69.6%，如果对本病有相当认识诊断并不困难。

　　(1)淋巴结肿大：较多的患者在早期表现为无痛的颈部淋巴结肿大，以后其他部位亦陆续发现。淋巴结可从黄豆大到枣大，中等硬度，坚韧，均匀，丰满。一般与皮肤无粘连，在初期和中期互不融合，可活动。到了后期淋巴结可长到很大，也可互相融合成大块，直径达20cm以上，有的患者从起病即有多处淋巴结肿大，很难确定何处为首发部位。

　　(2)纵隔：纵隔也是好发部位之一。多数患者在初期常无明显症状。受侵的纵隔淋巴结，可以是单个的淋巴结增大;也可以是多个淋巴结融合成巨块;外缘呈波浪状，侵犯一侧或双侧纵隔，以后者较多见。晚期可出现压迫症状。

　　(3)肝与脾：原发性肝恶性淋巴瘤少见，文献仅有个例报道。继发侵犯肝脏的并不少见。有肝受侵的预后不佳，比有全身症状的还差。

　　(4)结外器官：一般发生于NHL，在罕见的情况下HD亦可有结外器官如骨、咽淋巴环、皮肤、消化道、中枢神经系统等。

　　2.全身表现

　　(1)全身症状：约10%的患者可以发热、皮痒、盗汗及消瘦等全身症状为最早出现的临床表现。随着病情的发展有乏力和贫血。一般随着病情的进展，全身症状可以加重。这类患者中可有淋巴细胞减少。纵隔和腹膜后恶性淋巴瘤伴有发热、皮痒的较多。

　　持续发热、多汗、体重下降等可能标志着疾病进展，机体免疫功能的衰竭，因之预后不佳。但也有的患者单有皮痒、发热而不伴有巨大肿块，经治疗后迅速好转者，预后反而较好。

　　(2)皮肤病变：恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现，发生率约13%～53%。常见的为糙皮病样丘疹、带状疱疹、全身性疱疹样皮炎、色素沉着、鱼鳞癣及剥脱性皮炎。也可发生荨麻疹、结节性红斑、皮肌炎、黑棘皮症、色素性荨麻疹等。至于由于皮痒而引起的抓痕和皮肤感染则更为常见。晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。

　　(3)贫血：恶性淋巴瘤患者约10%～20%在就诊时即有贫血，甚至可发生于淋巴结肿大前几个月。晚期患者更常出现贫血。进行性贫血和血沉增快是临床上判断恶性淋巴瘤发展与否的一个重要指标。

　　(4)神经系统表现：恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性神经系统表现，如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等等。病变性质可为：①变性;②脱髓;③感染性;④坏死性或混合存在。

　　(5)免疫功能低下：由于HD患者，特别是晚期病人，免疫状况低下，可发生中枢神经系统感染，如新型隐球菌等;也可发生血源性化脓性脑膜炎或脑脓肿。恶性淋巴瘤侵犯脑实质可伴发脑出血。

　　恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现、X线检查及病理学检查，但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型，病理学检查是必不可少的。

　　诊断性治疗，在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦、乏力或不明原因的低热;或个别情况下有的人淋巴结肿大，因顾虑取活检造成播散，而进行诊断性放疗。但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤。

　　1.诊断标准 淋巴瘤的诊断依据是病理学检查。

　　Reed-Sternberg细胞是HL的特征，R-S细胞起源于B细胞，体积大、胞质丰富，核染色质浅，至少应有2个核小叶或核仁(若为单个核者，称为Hodgkin’s细胞)，免疫表型为CD30和CD15阳性。根据其他的病理特点，通常将HL分为4种亚型：结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型;在WHO分类中，又提出另一亚型：结节性淋巴细胞为主型，其肿瘤细胞类似爆米花，为R-S细胞的变异型。

　　NHL的基本病理特点为：淋巴结正常结构消失，被肿瘤组织所取代;增生的淋巴细胞呈异型性;肿瘤细胞侵及淋巴包膜。根据肿瘤细胞的形态学、免疫学和分子生物学的特点，NHL可被分为很多亚型，目前国际上广为采用的分类方法为REAL分类法和WHO分类，国内则习惯应用1982年美国的“工作方案”。

　　淋巴瘤确诊后，应根据Ann Arbor标准作出疾病分期。

　　2.诊断评析 淋巴瘤的诊断依靠病理学检查，取得足够、合适的病理标本是正确诊断的首要条件。通常伴有浅表淋巴结肿大者，可常规进行淋巴结活检。纵隔或腹腔内淋巴结肿大，而缺少浅表淋巴结肿大者，则需要剖腹术或开胸术获取标本。当深部淋巴结融合成巨块，以Tru-Cut针穿刺效果也相当满意。仅有脾脏肿大，临床高度怀疑淋巴瘤时，应及时行脾切除术，术中同时作肝活检，以得到更多的诊断依据。肝脏病变时，可在CT或超声引导下行肝穿刺术，得到所需要的肝组织。

　　胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要，但活检病理与术后病理结果不完全一致，北京协和医院一组病例不符合率达25.8%。

　　少数NHL在疾病早期表现为发热、黄疸、肝功能异常、全血细胞下降或神经-肌肉症状，没有明确的瘤块或存在穿刺术、活检术的禁忌证，此时骨髓检查十分重要。骨髓穿刺和活检同时进行，必要时需重复数次，而且尽可能作染色体、免疫表型和基因重排等新技术检测，以早日明确诊断。

　　一次活检未能明确诊断，不可贸然排除淋巴瘤。北京协和医院一组200例NHL中13.2%病例通过多次活检方获确诊。因此，遇下述情况时建议请多位病理科医师会诊。

　　(1)活检标本与术后标本病理报告不一致。

　　(2)外院与本院病理报告不一致。

　　(3)多次活检病理报告不一致。

　　(4)病理结果可疑，与临床不符。

　　典型的淋巴瘤诊断并无困难。但临床医生应对疾病的病变范围及分期给予足够重视。当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后，一定要作骨髓检查、胸腹CT，尽量进行全胃肠钡餐造影。超声检查虽然价廉、易行，但重复性较差，缺少长期保存的图像，仅适于初筛检查和治疗后随诊。

　　淋巴瘤的分期是制订治疗方案的重要依据，在HL时尤为如此。目前国际采用Ann Arbor分期标准(1971年，1989年Cotswald修订)主要适用于HL。对NHL，这一分期标准并未能很好地预测疾病的预后，因此，可据以简约地做出大致分期即可。在应用Ann Arbor分期时，常遇到的一个问题是：当有结外器官(或组织)受累，如何确定为局限性病变(Ⅰ期)或弥漫性病变(Ⅳ期)对此文献中并无详细描述。可以理解为整个器官肿大而影像学不能区分出单一病灶时，为弥漫性病变。

　　淋巴瘤是一组异质性的疾病，根据其病理特点，除了分为HL和NHL两大类外，每一类中又有很多亚型。全世界的病理学家经过了半个世纪的努力，制订了多种分型标准，1994年逐渐统一为REAL方案。在REAL方案的基础上，2000年WHO提出了WHO分类法。WHO分类法依据形态学、免疫学和遗传学所提供的资料，强调每一种亚型可能成为一种独立的疾病，而且确定亚型不是凭借个人或小组的经验，应获得世界范围内的广泛承认。WHO申明：随着技术的进步和学者对淋巴瘤更深入的了解，WHO分类法将不断修订、完善。

　　曾经有些医师认为：淋巴瘤亚型分类过于繁琐，对临床治疗没有什么价值。但是已有越来越多的证据表明：不同亚型的淋巴瘤可能有特殊的治疗方法。例如，胃MALT淋巴瘤若与幽门螺杆菌有关，抗生素治疗有效;惰性B细胞淋巴瘤适用单克隆抗体;ALK- 的间变性大细胞淋巴瘤应及早进行自体造血干细胞移植。因此，我国的病理学家和临床医生应学习、接受这一分类法，并积极参与其进一步的修订。

　　一般说来，除非有特殊指征(例如有的患者肿块较大，或有长期发热，在手术前给予几天的放疗或化疗以创造手术切除的条件)，不宜进行这种诊断性治疗。原因是：①现有的放疗和化疗都不是对恶性淋巴瘤的特异性治疗，对炎症、结核和其他肉芽肿、肿瘤等也都有抑制作用。所以事实上不能用这些治疗来鉴别疾病的性质，反而因掩盖矛盾使诊断更为混乱，甚至有时再取活检也因组织一片坏死而无法作出明确诊断，给以后的治疗带来困难;②放疗以及现有的大部分化疗药物，都具有免疫抑制作用，可给患者带来相反的效果，促使隐匿的感染发展;③放疗和化疗的近期和远期影响(如皮肤反应、骨髓抑制、对儿童骨发育的影响等)对患者不利。

　　就是业已确诊的恶性淋巴瘤患者，在治疗后的观察期间，有时发热或个别淋巴结肿大，也不能都不加思考地归咎为“复发”，而应当寻找可能的其他原因。这类患者在恢复期由于疾病本身和长期治疗的影响，免疫功能常较低，易罹患感冒或一般炎症，所以也较易发热或有某一部位的淋巴结肿大。如果处理不当，再次给予化疗，可给患者带来很大的危害。我们曾报告(1978)一例HD患者，经过治疗后曾有一阶段很好，但后来持续发热，双肺门有放射状阴影，经各种抗感染及抗真菌治疗无效，因此怀疑为HD复发，侵犯肺部而给予化疗，但后来尸检证实为结核。未找到残存的HD。另一例年轻患者，因进行性呼吸困难、发绀、上半身水肿而急症入院，胸透见中纵隔有巨大阴影，诊断为纵隔恶性淋巴瘤伴有上腔静脉压迫征，当即给予氧吸入及氢化可的松和氮芥治疗，次日患者明显缓解，可自由活动，照胸片后诊断如前。经过一阶段化疗后即改做放疗，但阴影稍缩小后即不再继续缩小，经讨论后，开胸探查证实为结核。这些教训都可引以为戒。

　　恶性淋巴瘤的并发症主要见于贫血、感染、发热、胸闷、胸痛、咳嗽、气短、吞咽受阻、呼吸困难、腹痛、肠梗阻、黄疸、腹水、肝硬化、肾盂积水、尿毒症及神经系统症状。

　　1.外周血 早期患者血象多正常，继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫血、血小板减少及出血。约9%～16%的患者可出现白血病转化，常见于弥漫型小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等。

　　2.生化检查 可有血沉、血清乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白及碱性磷酸酶升高，单克隆或多克隆免疫球蛋白升高，以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标。

　　3.免疫学表型检测 单克隆抗体免疫表型检查可识别淋巴瘤细胞的细胞谱系及分化水平，用于诊断及分型常用的单克隆抗体标记物包括CD45(白细胞共同抗原)用于鉴定其白细胞来源;CD19、CD20、CD22、CD45RA、CD5、CD10、CD23、免疫球蛋白轻链κ及γ等用于鉴定B淋巴细胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4、CD8等鉴定T淋巴细胞表型;CD30和CD56分别用于识别间变性大细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤，CD34及TdT常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型。

　　4.遗传学 90%的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常，常见为染色体易位、部分缺失和扩增等。不同类型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的细胞遗传学特征。非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖，瘤细胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作为B细胞淋巴瘤的基因标志，TCR γ或β基因重排常作为T细胞淋巴瘤的基因标志，阳性率均可达70%～80%。细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊断、分型及肿瘤微小病变的检测。

　　5.病理检查 恶性淋巴瘤一般说来应由病理检查证实，由于在显微镜下不但要观察细胞的形态，而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应，所以最好取完整的淋巴结送检，尽可能地不要取部分淋巴结。

　　同样理由，针吸活检虽然有时对诊断有些参考价值，但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断。另外，针吸易引起血肿。

　　在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能性，最好及早取淋巴结做病理检查。

　　(1)无明确原因的进行性淋巴结肿大：尤其是在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时。

　　(2)“淋巴结结核”、“慢性淋巴结炎”经正规疗程的抗结核或一般抗感染治疗无效时。

　　(3)淋巴结肿大及发热虽有反复，但总的趋向为进展性。

　　(4)不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性：特别是伴有皮痒、多汗，消瘦，以及发现表浅淋巴结肿大，尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时。

　　取淋巴结活检时应注意：①由于一般患者常有个别部位如腹股沟、颌下等处淋巴结炎症，因此选择淋巴结时，应取增大比较快的、质地坚韧丰满，符合恶性淋巴瘤特点的，部位以颈部、腋下及滑车上较好;②操作中应尽量避免挤压;③取出后应尽快固定;④必要时可由不同部位采取几个;⑤如取腹股沟淋巴结，应在淋巴X线造影之前，因造影剂对淋巴结可有影响;⑥一个淋巴区如有几个淋巴结肿大，应选取较大的。但有时大的淋巴结常有中心坏死。

　　6.血沉 活动期增快，缓解期正常，常可做测定恶性淋巴瘤缓解期与活动期的方法。

　　1.X线检查 X线检查对恶性淋巴瘤的诊断常有重要参考价值。对于考虑有可能为恶性淋巴瘤的患者，目前定为常规的X线检查包括胸部后前位及侧位片，必要时辅以体层摄影，主要目的是观察肺门、纵隔、气管隆突下以及内乳链淋巴结，同时也观察肺内有无受侵。下肢淋巴造影确定盆腔和腹膜后淋巴结有无受侵，是临床分期必不可少的依据。此外，根据临床症状和体征，可以拍摄可疑受侵部位的骨骼相、胃肠钡餐检查、下腔静脉造影和静脉肾盂造影等。结合患者的年龄、临床表现及实验检查结果，对于骨、消化道、纵隔和泌尿道的恶性淋巴瘤常可得出初步诊断。

　　2.CT、MRI、B超检查 对发现纵隔腹膜后及其他隐匿部位的病变有很大帮助。

恶性淋巴瘤一般治疗

　　(一)治疗

　　1.治疗原则和策略 当前临床肿瘤学发展方面具有3个公认的特点：循证医学、个体化和规范化。各较大的研究单位和协作组织对淋巴瘤均已有处理规范。美国NCCN提出可以将淋巴瘤分为：小淋巴细胞淋巴瘤/B细胞慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;弥漫性大B细胞淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤;斗篷细胞淋巴瘤;胃MALT;Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤等7组。并制定了不同的治疗方案。他们特别指出斗篷细胞淋巴瘤治疗难度较大，一定开展适当临床试验。但是,胃的MALT他们认为应当首选抗生素治疗。淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素。这就是年龄、一般状况、血LDH、结外病变和分期等。所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系。在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容。

　　我们认为，对于恶性淋巴瘤患者，首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等，制定一个中西医结合、局部与全身、扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划。对于已经做过治疗的患者，也要根据患者的主客观条件，对既往治疗的反应，分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗。多年的经验说明重视不同阶段的主要任务、分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提。

　　在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是：第1阶段是充分祛邪，最大限度地降低肿瘤负荷;第2阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建;第3阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少;第4阶段再转为提高免疫功能使病情巩固，这在淋巴瘤的治疗中十分重要。自20世纪50年代以来，本病的治疗效果逐渐有了进步，近年来采用合理、有计划的综合治疗，疗效有了进一步的提高。HD 60%～80%可治愈，NHL50%以上可以长期缓解。这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域。

　　在制定治疗方案时应考虑以下因素：

　　(1)患者的全身状况：恶性淋巴瘤的发展，与患者的抗病能力有密切关系。从祖国医学的角度，注意分辨患者的虚实，也是采取合适治疗的前提。

　　我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会：重视患者的内因，在治疗前强调整体概念，治疗中注意保护患者自身的抗病能力，治疗后积极给以扶正治疗，调动、提高患者免疫功能，对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义。否则，不适当的治疗常可给患者机体带来损害。

　　(2)肿瘤的病理分类：理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面。病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素。前已述及HD的亚型不同临床发展规律不同，预后也都有一定的差异，在治疗安排上都应适当注意。

　　(3)临床分期：在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一。在临床上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围。这些病人可通过局部或区域性治疗治愈。

　　(4)原发部位：不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统,而原发的胃淋巴瘤相当多是MALT，并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗，因此预后较好;

　　(5)肿瘤发展趋向：反映了肿瘤与机体之间的平衡关系。病人的细胞免疫功能状态，是目前受到重视的一个方面。有的患者虽属Ⅱ期，但发展迅速，即使可能手术也不应贸然进行，而应先开始放射或药物治疗，待肿瘤缩小后再考虑手术。

　　(6)有无巨块：有无巨块对HD的预后影响很大。肿块愈大，对化、放疗的反应愈差，而且较易残存耐药细胞成为复发的根源。

　　(7)血LDH和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果。

　　总之，如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题,而如何合理安排全身局部治疗，也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾，还是局部增长是主要问题。应该说相当多的淋巴瘤病人，特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人，都有一定程度的免疫功能低下，应予注意。国内许多单位的经验是，既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射，也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗;对于有全身播散的恶性淋巴瘤，先进行合并化疗，待病变局限后配合一定剂量的放疗，在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗，常可取得良好的治疗效果，对患者劳动能力的恢复也有裨益。

　　在制定综合治疗计划时，各科室密切协作，共同制定计划：首次治疗常常是能否取得良好疗效的关键，所以应当慎重讨论，至少应考虑到以下几方面：

　　①局部与全身治疗的合理应用：对于病变恶性程度较低又比较早期的病例，放射治疗可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例，应以药物治疗为主。HD倾向于侵犯邻近淋巴区，较少侵犯结外器官或组织，因之较大面积的淋巴区照射效果较好;NHL的扩散常有“跳站”现象，较易侵犯远处淋巴结或结外器官，因之大多需要全身性药物治疗。腹腔内尤其是消化道的NHL在可能时应争取手术切除，以后再配合其他治疗以减少梗阻或穿孔的可能性。

　　②祛邪与扶正相结合：在放疗或化疗后采用中西医结合的扶正治疗包括有效的生物治疗，有利于疗效的巩固和机体细胞免疫功能的恢复;在放疗或化疗中配合中药治疗可减轻毒性反应。治疗前强调整体观念;治疗中注意保护病人自身的抗病能力，避免不必要的过分治疗;治疗后积极调动、提高病人的免疫功能，这在恶性淋巴瘤的治疗中具有特殊的重要意义。

　　③诱导、巩固与加强治疗的序贯应用：根据肿瘤增殖动力学的观点，肿瘤细胞由1011减少到109，临床上即出现完全缓解，肿大的淋巴结基本消失，但若不采用巩固治疗，一定时间内将会出现复发。因此，在完全缓解后必须序贯采用巩固与加强治疗，而未达缓解的病人则应千方百计争取完全缓解，并对病人较长时间的观察与随访，以争取治愈。

　　④对具体问题进行具体分析：应根据病人的各方面情况对治疗计划加以调整。病情的发展趋向和机体状况应予特殊重视。目前对一些发展缓慢的HD不主张过分强烈的治疗，以免过分抑制病人的免疫功能;而对于发展急骤的病人则必须给以强烈治疗，以尽快争取完全缓解从而达到治愈。此外，对有上腔静脉压迫综合征、骨髓受侵的病人都应根据具体情况进行特殊处理。

　　2.治疗模式 淋巴瘤的治疗已经取得很大进步，在整个恶性肿瘤中疗效较好，治愈率也较高，但HD和NHL之间，特别是不同类型的NHL差别较大。一般认为NHL的治疗可根据一定原则。

　　(二)预后

　　通过适当的治疗多数HD可能治愈。除了注意前述的治疗原则以外，应注意以下两方面：

　　1.复发病人的处理 对于初次治疗失败或治疗后复发的病人，应采取特殊的强化处理。这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性，甚至具有多药耐药基因(mdr)和P糖蛋白的表达。因此，选用互不交叉耐药的化疗如ABVD方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)可取得较好的疗效。Armitage等和Carella等报道，这样治疗的病人可有35%～45%长期生存。造血干细胞输注也已取得一定结果，但远期疗效有待观察。目前认为，这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的HD病人，不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人。

　　2.治疗的远期并发症 由于有效的治疗可使多数病人长期生存，化疗及(或)放疗的远期并发症值得注意。其中比较重要的有：

　　(1)急性粒细胞白血病(AML)：发生于治疗后2～10年，可有多种分子生物学异常，特别是第5和第7染色体。目前一般认为：①单放射很少引起AML;②MOPP 6周期治疗的病人在10年内发生AML的风险为1.5%～3.0%;③ABVD单用也很少引起AML;④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用，美国NCI统计在应用MOPP方案治疗的HD病人中，14例发生AML，其中13例为合并放疗的病人。发生AML的风险在5年为3%，10年为10%，高峰为治疗后6年。这组HD病人AML的发生率为正常人的96倍。意大利米兰的报告单用MOPP治疗的病人12年积累发生AML的占1.4%;MOPP加放疗的为10.2%;先作放疗以后再用MOPP解救的病人为15.5%。但最近的报告则说明这种协同效应并不明显。⑤HD病人治疗后10～12年，发生AML的风险恢复到正常。因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、亚硝脲类、丙卡巴肼(甲基苄肼)是主要引起AML的药物。

　　(2)NHL：长期生存的HD病人发生NHL已屡有报道。多数为中度恶性结外NHL，特别是原发于消化道B细胞NHL。我院1243例HD中有2例分别在治后6年和12年发生NHL。

　　(3)其他实体瘤：也有一定程度的增多，特别是照射区域如甲状腺癌等。由于HD和NHL的疾病类型和生物学行为不同，Ann Arbor分期法并不能准确反映NHL患者预后。治疗前NHL许多临床特征与患者的生存期密切相关，例如诊断时的年龄、全身(B)症状、体力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴结和结外累及部位的数量、肿瘤负荷以及是局限期还是进展期。反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、肿块大小、淋巴结和结外部位的数量、骨髓浸润等;体力、B症状表明患者对肿瘤的反应;反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力、骨髓浸润和年龄。临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度，可成为患者的预后因素。

　　国际指标：美国、欧洲和加拿大开展的国际NHL预后因素研究，结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄、LDH、体力、分期和结外病变部位的数目。

　　国际预后指标是根据上述特征，将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组(低度、低中度、高中度、高度)。预计这4组5年生存率分别为73%、51%、43%和26%。由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同，60岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组，所以对60岁或更年轻患者建立了年龄校正模型(年龄校正国际指标)。年轻患者中，只有分期、LDH、体力与预后有关，将60岁以下的患者分为4个危险组，预计其5年生存率分别是83%、69%、46%、32%。国际预后指标不仅适用于侵袭性NHL，同时也适用于惰性淋巴瘤。

　　近年来，已发现肿瘤细胞增生、免疫表型、黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关。这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征，并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义。

　　NHL的分子生物学特征是IgH和TCR基因重排以及特异染色体易位。PCR技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达1/100万，因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变(MDR)，并对确定早期复发有帮助。MD Anderson肿瘤中心应用PCR技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本，发现治疗3～5个月内t(14;18)阴性的患者与阳性患者相比，生存率明显增高5年FFS，PCR(-)者为90%，PCR(+)者为40%，P=0.008。对200多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者，分别在净化前后取骨髓标本进行PCR分析，114例存在t(14;18)易位，净化前这114例的骨髓标本：PCR为阳性，净化后57例PCR阴性，其中仅4例(7%)复发。而51例骨髓净化后PCR检查为阳性的患者中有26例(46%)复发。

　　虽然目前MRD的分子生物学检查尚未用于分期和治疗，但将来很有可能影响治疗策略。

恶性淋巴瘤饮食原则

饮食方面要做到规律、合理，即以高蛋白、高维生素食物为主。选择营养价值高的植物或动物蛋白，如牛奶、蛋类、鱼类、瘦肉、各种豆制品等。各种新鲜蔬菜、瓜果富含维生素，营养价值高。