小儿慢性粒细胞白血病

　　一、发病原因

　　慢粒的病因迄今仍未完全明了，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系

　　 1 Ph1异常

Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

　　(1).Ph1阴性CML 5%～10%有典型CML

临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。

　　(2).Ph1阳性 Ph1染色体并不只存在于CML中

约3%～10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查，可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。

　　慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色体，粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察，单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒，另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究，也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体可不消失，80%患者还可能有其他核型异常。

　　2.G6PD同工酶

慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

　　3.细胞动力学

慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

　　4.脾脏

脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。

　　二、发病机制

　　发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病。由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞。CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。

　　CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势。CML通常分为3期，即慢性期加速期和恶变期，后者是主要死因，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。

　小儿慢性粒细胞白血病鉴别

　1、骨髓纤维化

本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

　　2.类白血病反应

常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。

　　3.石骨症(osteopetrosis)

成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

　　4.原发性血小板增多症

临床上以出血为主，白细胞<50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。

　　5.真性红细胞增多症

患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。

　　6.慢性淋巴细胞白血病

多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。

　　7.传染性单核细胞增多症

其临床特征为发热，咽喉炎，淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异型淋巴细胞超过10%;，嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。

　　一、症状

　　1.成人型

发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。

　　(1)慢性期：

主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。起病缓慢，早期无症状或是症状较轻，病人有非特异性症状如低热、多汗或盗汗，体重减轻、乏力、左上腹饱满或疼痛、胸骨中下段压痛阳性。这些临床情况相对容易控制，很少有出血症状。这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数，称为白血病危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况。表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血等表现，慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入到加速期，以至急性变期。

　　(2)加速期：

出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，脾肿大，往往为巨脾，肝脏常有轻度到中度肿大，化疗难于控制。

　　(3)急变期：

可缓、可快，约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝、脾肿大，并可伴有其他髓外浸润灶。

　　2.幼年型

发病年龄<4岁，多为1～2岁发病。男性发病多于女性。起病急，病程较短，类似AL。

　　初发症状常为反复感染，其次为出血、腹痛、骨痛、淋巴结肿大及进行性肝脾淋巴结中度肿大。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑

　　二、诊断

　　上述临床特点加实验室检查白细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

　　成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体，周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50：1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

　　幼年型染色体检查多为正常，周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：红为3～5：1。粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

小儿慢性粒细胞白血病并发症

　　常并发反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈巨脾，腹痛、骨痛。进入加速期常有发热，虚弱，进行性体重下降，逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

　　可并发黄瘤及湿疹样皮炎，还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

　　可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。

　　小儿慢性粒细胞白血病检查

　　1、外周血象

　　(1)慢性期：

轻度贫血，粒细胞数明显增高伴左移，计数在(8.0～80)×109/L，平均为25×109/L，大于50×109/L的病例较成人多见，涂片分类各期细胞均可见，但未完全成熟粒细胞小于15%，嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高，并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高，接近500×109/L。

　　(2)加速期：

粒细胞数下降，但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病，另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。

　　(3)急变期：

血小板、血色素进一步下降，原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。

　　(4)幼年型：

多有重度贫血，网织红细胞增加，白细胞计数(15～100)×109/L，血小板减少，白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主，嗜碱性粒细胞不增多。

　　2.骨髓象(the bone marrow characteristics)

骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒：红比例可增至10～50：1，其中，中性中幼，晚幼及杆状核粒细胞明显增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。

　　(1)慢性期：

骨髓高度增生，以粒系为主，见各阶段细胞，以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。

　　(2)加速期和急变期：

骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据，加速期原始加幼稚细胞比例在5%～30%。60%～70%病人向髓系急变，但此时过氧化物酶(POX)通常阴性，用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变，大部分为前B细胞型，极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型，如粒-淋双表型(或双克隆)。

　　(3)幼年型：

骨髓象没有特殊的形态学异常，可见中性成熟粒细胞显著增生，红系、巨核系减少。

　　3.细胞遗传学

　　Ph染色体阳性，大部分病人血细胞中出现Ph染色体，t(9;22)(q34;q11)，同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。P210具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖，在慢粒白血病发病中起着重要作用。急变期常有新的染色体变化，如Ph1复制，8-三体，19-三体，17q异构等。

　　Ph染色体阴性，胎儿血红蛋白增高(40%～60%，少数<9%)，血红蛋白A2减少。

　　4.cFu-GM培养

　　(1)慢性期：集落或集簇较正常明显增加。

　　(2)加速期：CFU-GM增殖和分化缺陷集簇增多集簇和集落的比值增高。

　　(3)急变期：cFu-GM培养呈小簇生长或不生长

　　(4)幼年型体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

　　5.血液生化

　　血清及尿中尿酸浓度增高，主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加，且与白血病细胞增多程度呈正比，与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、Ⅲ有关。

　　6.常规做胸部X线片检查

B超检查，必要时做CT等检查。

　　胸部X线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽和肺门淋巴结增大。

　　骨X线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线。

　　腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。

小儿慢性粒细胞白血病一般治疗

　　一、治疗

　　目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。选择慢性期患者，经预处理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，临床部分病例长期无病存活。

　　慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例，治疗目的是将其逆转至慢性期。

　　1.非特异性处理

高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血病危象，高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病)，有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。如有可能发生脾破裂或脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。

　　2.慢性期治疗

　　(1)单药化疗：

标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。

　　羟基脲，推荐剂量为10～20mg/(kg·d)，根据临床情况作调整，它与白消安(马利兰)疗效相仿，它的作用时间较短，需小剂量维持。因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。

　　白消安(马利兰)是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/(kg·d)，用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至(30～40)×109/L时药物剂量应减半，至20×109/L时应停药。停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外，白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。

　　二溴甘露醇，为马利兰无效时的二线药物，每日0.25～0.5g，分次服用，维持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2：5，6-二去水卫矛醇每日50mg溶于20ml生理盐水中静推，用7天间歇7天为1疗程，视病情重复疗程，直到白细胞降至10×109/L左右。

　　嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一疗程，间歇7天，2～4疗程后改用维持量，每天5mg，每月连服5天。

　　靛玉红，用药20-40天白细胞下降，副作用：腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 。

　　干扰素α：其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。

　　(2)联合化疗：

　　干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下：先用羟基脲，在白细胞数降至(10～20)×109/L时减停，同时加用干扰素α，干扰素α从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

　　马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP)，马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG)，羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效，但生存期无显著延长，

　　3.急变后治疗

对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。

　　4.加速期治疗

多选用羟基脲、6-TG及联合化疗，参照慢性期用法。

　　二、预后

　　目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急变后生存期很短，以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109/L或大于500×109/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。1年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。　CML急变后预后不良，对治疗常耐药，急变后平均生存期为3个月，急淋变生存期稍长。

　 1. 完全缓解

白细胞计数<10×109/L;分类正常，无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)。血小板计数正常不超过450×109/L。

　　2. 部分缓解

白细胞计数降至治疗前50%以上，至少 < 20*109/L。血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。

　　3. 无效

临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。

小儿慢性粒细胞白血病辨证论治

三、小儿慢性粒细胞白血病中医治疗

　　(1)气滞血瘀

治法：疏肝理气，活血化瘀。

　　方药：膈下逐瘀汤。

　　【来源】《医林改错》卷上。

　　【组成】灵脂6克(炒) 当归9克 川芎6克 桃仁9克(研泥) 丹皮6克 赤芍6克 乌药6克 玄胡索3克 甘草9克 香附4.5克 红花9克 枳壳4.5克

　　【用法】水煎服。病轻者少服，病重者多服，病去药止。

　　(2)正虚瘀结

治法，益气养血，活血散瘀。

　　方药：八珍汤。

　　【来源】《正体类要》

　　【组成】 当归(酒拌)10g、川芎5g、白芍药8g、熟地黄(酒拌)15g、人参3g、白术(炒)10g、茯苓8g、炙甘草5g。

　　【用法】 清水二盅，加生姜三片，大枣二枚，煎至八分，食前服。

　　(3)热毒炽盛

治法：清热凉血。

　　方药：犀角地黄汤或清营汤。

　　【来源】《小品方》录自《外台秘要》

　　【组成】 犀角[水牛角代](30克) 生地黄(24克) 芍药(12克) 牡丹皮(9克)

　　【用法】 作汤剂，水煎服，水牛角镑片先煎，余药后下。以水九升，煮取三升，分三服。

　　中药：

　　(1)当归龙荟丸：6～10g，日2～3次。

　　(2)六神丸：每次30粒，一日3次口服。

　　(3)梅花点蛇丹：每次10粒，一日3次口服。

　　(4)牛黄解毒片：每次3～4片，一日3次。

小儿慢性粒细胞白血病一般护理

　小儿慢性粒细胞白血病护理

　　1.保持良好情绪，注意作息规律。

　　2.避免吃生冷凉菜，不吃剩饭菜，水果不可多吃，不要吃过硬的食物，以免划伤食管引起消化道的损伤出血。

　　3.要避免用力，大便保持通畅，如果大便干结，要用点开塞润肠药物等。

小儿慢性粒细胞白血病饮食原则

小儿慢性粒细胞白血病饮食

　　多进食含维生素丰富的食物，摄人大量维生素C，还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能，从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。 维生素A可刺激机体免疫系统，调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠莱等。

　　多摄入含铁质丰富的食物如动豌豆、黑豆、绿色蔬菜、大枣、红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等。

　　少食多餐，或在三餐之外，增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品，如糕点、巧克力、面包、猕猴桃、鲜蔬汁等。消化系统的不良反应，病人要多摄入碱性食物，以减轻消化道的不适， 如有食纳不佳、消化不良时，可供给半流质或软饭，如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐脑、小笼包子等，同时可佐以山楂、萝卜等消导性食物。

　　需给以高热量、高蛋白、富含维生素、矿物质而易消化的饮食，以补充体内热量及各种营养物质的消耗。尤其是进行化疗期间患者常有食欲不振、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化道反应，应注意菜肴的色、香、味、型，以引起患者的食欲。