小儿尼曼-皮克病

一、发病原因
 　　本病征为先天性糖脂代谢异常性疾病，属于白质和灰质同时受累的类脂质沉积病，其特点是全身网状内皮系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。由于神经鞘磷脂缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍，使脂与辅酶的作用失调，引起类脂质在体内过多沉积，在网状内皮系统中，出现肝、脾大，中枢神经系统退行性变和骨髓功能低下。
　　二、发病机制

　　本病征是一种常染色体隐性遗传性疾病，犹太人患病较多。约1/3病例有明显家族史。神经鞘磷脂是由N-酰基硝氨醇与1个分子的磷酸胆碱在C1部位连接而成，基因位于17号染色体上，其结构已清楚。神经鞘磷脂酶来源于各种细胞膜和红细胞基质等，在细胞代谢衰老过程中被巨噬细胞吞噬后，经神经鞘磷脂酶将其水解成N-酰基鞘氨醇和磷酸胆碱，正常肝脏中此酶活力最高，脾、肾、脑和小肠降低至50%以下。本症分成5型，儿童期以A、B、C三型为主。
     A型及B型系缺乏鞘磷脂酶所致，由于ASM基因突变造成ASM活性减低，在单核巨噬细胞系统贮积了鞘磷脂及其他脂质。ASM基固定位于11p15.1～p15.4，已发现了12种突变型。鞘磷脂酶广泛存在于多种组织细胞的溶酶体中，线粒体及微粒体中也有发现，尤以肝细胞中为多。鞘磷脂存在于所有细胞之细胞膜和亚细胞的浆膜，包括红细胞的基质。该酶缺乏时，此类脂不能被水解，致使在细胞内大量积聚，也常同时伴有胆固醇及双磷酸盐的沉积。胆固醇增加的原理不清胆固醇与鞘磷脂的代谢似乎存在密切关系，也可有少量其他神经鞘类脂的增加。C型的基因突变在18号染色体上，为细胞转运外源胆固醇的缺陷及溶酶体中贮积了未脂化的胆固醇，此型的分子缺陷还不清楚。在患者肝、脾组织中贮积物除未脂化的胆固醇外还有鞘磷脂、磷脂及糖脂，而脑组织中贮积物只有糖脂。白细胞中ASM活性正常，仅在经培养的细胞中，可有部分鞘磷脂酶缺乏，说明为继发于溶酶体中胆固醇的贮积。许多组织中可见到泡沫样细胞及海蓝组织细胞。这些细胞并不是C型的特异细胞，在一些无脏器肿大的病例中可没有。在皮肤及结膜活检可见到特异的包涵体。D型与C型一样，患者细胞中主要沉积物为胆固醇，鞘磷脂较少，细胞中鞘磷脂酶也降低其水平在A、B型与正常人之间。在患者皮肤成纤维细胞中发现外源性胆固醇的酯化(esteriification)存在明显的障碍且基于此可能的发病机制已建立了纯合子、携带者及产前诊断方法，因此认为此为本型的发病原因。

　　一、鉴别

　　1.戈谢病婴儿型：以肝大为主，肌张力亢进，痉挛，无眼底樱桃红斑，淋巴细胞胞浆无空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈谢细胞。测定酶活性以供鉴别。 　 2.GM神经节苷酶脂病Ⅰ型：出生即有容貌特征，前额高、鼻梁低、皮肤粗，50%病例有眼底樱桃红斑和淋巴细胞胞浆有空泡。X线可见多发性骨发育不全，特别是椎骨。可用酶活性鉴别此疾病。　　3.Hurler病(黏多糖Ⅰ型)：本病系a－L－艾杜糖醛苷酸酶缺乏。为常染色体隐性遗传。肝脾大，智力差，淋巴细胞胞浆有空泡，骨髓有泡沫细胞等似NPD。心脏缺损，多发性骨发育不全，无肺浸润。尿黏多糖排出增多，中性粒细胞有特殊颗粒。6月后外形，骨骼变化明显，视力减退，角膜混浊。在鉴别上可用PAS染色测定。皮肤用Giemsa或甲苯胺蓝染色，在成纤维细胞内见有异染颗粒，用阿新蓝或胶体铁染色也能使颗粒着色。偶尔在表皮细胞、外泌汗腺以及毛囊外毛根鞘内也有异染颗粒。 表皮和真皮上部都有殇性的空泡细胞，PAS染色阳性，在偏光镜下呈双折性。软骨、骨膜、肌腱、筋膜、心瓣膜、脑膜、脑、肝和角膜内都可以有粘多糖沉积。　　4.Wolman病：无眼底樱桃红斑，X线腹部平片可见双肾上腺肿大，外形不变，有弥漫性点状钙化阴影。淋巴细胞胞浆有空泡。

一、症状
　　A）肝脾肿大。
    B）有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑。
    C）外周血淋巴细胞和单核细胞胞浆有空泡。
　　D）骨髓可找到泡沫细胞。
　　E）X线肺部呈粟粒样或网状浸润。
　　F）有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定，尿神经鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴结活检证实。
   因鞘磷脂(sphingomyelin)及胆固醇沉积于身体各器官的遗传性代谢病，多见于2岁以内婴幼儿，亦有在新生儿期发病的。具有肝、脾大，眼底黄斑部樱桃红色斑及骨髓涂片中大的泡沫样细胞等主要特征。有的可有耳聋、抽风、肌强直和肌张力减退。骨髓中查见尼曼—匹克细胞可确诊。根据发病年龄和有无神经症状临床可将本病分为五种类型如下：
   　1.A型（急性神经型或婴儿型）： 在出生6个月内出现易激惹进行性肝脾、淋巴结肿大，体重减轻、呕吐，伴黄疸、贫血运动和智能发育减退。继之很快进展的中枢神经系统退化。早期神经系表现为肌张力低及肌无力，反映在喂养困难、淋巴结病及肺浸润。皮肤呈黄棕色、惊厥。半数患儿眼底黄斑区有樱桃红斑。常有生长发育迟缓、呼吸道合并症。多于2～3岁死于脾功能亢进、肝功衰竭及反复感染。酸性鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。少数病例于起病后相对稳定可活至10岁左右。
 　　2.B型（非神经型或内脏型)：最常见。病情较A型轻，在儿童早期有肝脾大，腹部膨隆，不伴神经系统体征和智能障碍。重症患者肝受累可导致肝硬化，门脉高压及腹水。脾大可发展为脾功能亢进，全血细胞减少，应做部分或全脾切除术。轻症患者的脾大可到成人才被发现。在患者的X光胸片可见到弥漫性网状后结节状浸润，重症患者可导致慢性肺疾病，肺心病。多数患者无神经系受累，智力正常，也有个别报道有智力低下，寿命可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性为正常值的5%～10%。
 　　3.C型（幼年型或慢性神经型）：临床表现多样化。多见儿童，少数幼儿或少年发病。生后发育多正常，少数有早期黄疸。常首发肝脾肿大，多数在5～7岁出现神经系统症状(亦可更早或迟到青年期)。典型的表现为在儿童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及缓慢进展的中枢神经系退化(进行性共济失调，张力障碍及痴呆)。垂直性核上性眼肌麻痹为神经系脑干受累的标志，是有特征的体征。患儿常于1～6岁出现症状步态不稳和共济失调为常见的首发症状，在上幼儿园及小学时表现行为异常，常被认为笨，逐渐痴呆。构音障碍，语言困难，流口水。张力障碍首先表现在走路或跑步时手足的姿势异常，易摔跤，逐渐变为全身性，常伴有惊厥。青春期可发生精神障碍。眼底可见樱桃红斑或核上性垂直性眼肌瘫痪。可活至5～20岁，个别可活到30岁。SM累积量为正常的8倍，酶活性最高为正常的50%，亦可接近正常或正常。
     4.D型（Nova-scotia型）：发病缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于学龄期死亡，酶活性减低。儿童后期出现神经系统表现行为异常智力减退、癫痫发作和共济失调等最终常因继发感染于儿童后期死亡。
 　　5.其他变异型：包括成人型（成人发病，智力正常，无神经症状，不同程度肝脾肿大。可长期生存。SM累积量为正常4～6倍，酶活性正常）；致死性新生儿肝病（肝功能衰竭。婴儿早期进行性神经系统损害，伴有或无肝受累。成人伴有精神病或进行性痴呆）

　　1.慢性肺疾病：肺部继发性感染、支气管炎、肺气肿等；    2.肺心病：最常见者为慢性缺氧血性肺原性心脏病，又称阻塞性肺气肿性心脏病，由肺部胸廓或肺动脉的慢性病变引起的肺循环阻力增高，导致肺动脉高压和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一类心脏病；    3.进行性共济失调：共济运动障碍等，可表现为步履不稳、伴锥体外系症状、核上性凝视麻痹和失用症等；    4.肝脾疾病：肝脾淋巴结肿大，肝硬化，肝功能衰竭，发生门脉高压及腹水，发展为脾功能亢进等；    5.其他：惊厥，生长发育迟缓，全血细胞减少，张力障碍及痴呆，伴有青春期可发生精神障碍。

 　一、检查

　1.血液检查：A）血象：血红蛋白正常或具有轻度贫血;脾亢明显时白细胞减少。血小板数正常，晚期有脾亢和骨髓明显侵犯时可减少。白细胞缺乏神经磷脂酶活性。单核细胞和淋巴细胞常显示特征性空泡，约8～10个，具有诊断价值。电镜下这些空泡系充满类脂的溶酶体。B)血生化检查：见胆固醇、总脂可升高，SGPT轻度升高。
 　　2.骨髓象：可观察到泡沫细胞，即尼曼-匹克细胞。该细胞直径20～100μm;核较小，圆形或卵圆形，一般为单个，也可有双核;胞浆丰富，充满圆滴状透明小泡，类似桑葚状或泡沫状。电镜下显示小泡周围有部分膜层结构环绕。用位相显微镜对未染色标本作检查，可显示细胞胞浆内呈小泡状，与戈谢细胞不同。在偏光下观察，小泡呈双折射性;在紫外线下荧光呈绿黄色。生化特点PAS反应弱阳性，胞浆内的小泡壁呈阳性，小泡中心阴性;酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶、苏丹黑均呈阴性反应。
    3.眼底检查：可见樱桃红斑。
　　4.尿液检查 排泄神经鞘磷脂量明显增加。
　　5.肝、脾和淋巴结活检：均有成堆、成片或弥漫性神经鞘磷脂的泡沫细胞浸润。
　　6.鞘磷脂酶活性测定：白细胞或培养的成纤维细胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，对诊断最为可靠。
　　7.X线检查：无特征性X线表现，在长期存活病例，由于充脂性组织细胞在骨骼内大量增殖可表现骨质疏松、髓腔增宽、骨皮质变薄，甚至长骨可出现局灶性破坏区，但无骨骼膨大畸形改变。
　　8.肺部检查：婴儿期以后肺泡受充脂性组织细胞浸润，肺部可见类似组织细胞增生的表现，肺部呈粟粒样或网状浸润。总之无特异性，仅提供辅助诊断的依据。
　　9.B超检查：可见肝、脾、淋巴结肿大。
　　10.脑电图：有异常脑波。

小儿尼曼-皮克病一般治疗

　　一、治疗

　　目前尚无有效疗法，主要是对症治疗。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对有攻击行为、易激惹和好斗等行为障碍者，可谨慎地使用小量苯二氮卓类、选择性5-HT再摄取抑制剂、精神安定剂和普萘洛尔(心得安)等。有条件者可住院治疗，或由经培训的照料者给予适当的生活、行为指导及对症处理。

小儿尼曼-皮克病一般护理

　　一、护理

　　避免近亲结婚，是预防遗传疾病的最有效预防措施。若已有一胎出现该疾病，即第二胎有50%的机会得此病。需做好遗传性疾病的咨询工作。测定皮肤成纤维细胞酶活性可以检出A和B型的半合子，培养羊水细胞酶活性检测可供做A、B型的产前诊断。