兰伯特-伊顿综合征

　　兰伯特-伊顿综合征疾病病因

(一)发病原因

　　兰伯特-伊顿综合征是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。病人有NMJ突触前膜与Ach释放有关的抗原决定簇IgG自身抗体，该抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜Ach释放部位，以及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，产生NMJ传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性Ca2 通道复合物(voltage-gated Ca2 channel complex)组成部分。

　　(二)发病机制

　　癌性兰伯特-伊顿综合征病人自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。从肺癌中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患者IgG注入小鼠体内，Ach释放减少，超微结构观察发现Ach释放区域功能紊乱。

　　非癌性Lambert-Eaton综合征自身免疫机制不清，该综合征病人HLA-B8出现率(62%)明显高于对照组(19%)，非癌性肌无力样综合征组(73%)高于癌性肌无力样综合征组(50%)。Lennon等对64例非癌性肌无力样综合征患者调查发现，45%的患者有一种或多种器官(如甲状腺、胃或骨骼肌)特异性自身抗体。

　　病理改变：病人肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，萎缩肌纤维未见群组化现象。电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，Ach囊泡及受体数目正常，神经末梢无变性。定量冷冻刻蚀电镜研究发现，病人Ach释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和Ach释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，为本综合征最小Ach释放单位释放量减少提供形态学依据。

兰伯特-伊顿综合征症状诊断

1.几乎总是成年起病，

男女之比5∶1。据报道最年轻的1例为9岁女孩，未发现肿瘤。通常亚急性起病，病程进展可不同，常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳。患肌分布与重症肌无力(MG)不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆带及下肢肌、肩胛带等症状尤明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病(carcinomatous polyneuropathy)可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑病及小脑变性等。部分病人主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。

　　2.首发症状常表现起立、上楼及步行困难，

肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见且受累程度较轻。约62%的病人起病即下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸，不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上病人出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液分泌减少、直立性低血压、瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑神经支配肌无力、肌痛及僵直等。

　　3.癌性与非癌性兰伯特-伊顿综合征临床表现相似

　　(1)癌性兰伯特-伊顿综合征：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤;多在60～70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡;本病可见于儿童，通常与肿瘤无关。

　　(2)非癌性兰伯特-伊顿综合征：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、干燥(sjögren)综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型糖尿病和重症肌无力等，还有伴亚急性小脑变性的报道。

　　根据中老年男性肺癌病人出现肢体近端对称性肌无力或易疲劳，加之口干、括约肌功能障碍、肌痛和腱反射减弱，患肌用力收缩后肌力短暂增强，持续收缩后呈病态疲劳，腾龙喜试验不敏感，血清AchR-Ab阴性，肌电图高频神经重复电刺激呈特异性反应，抗胆碱酯酶药不敏感，通常可诊断Lambert-Eaton综合征。

　　兰伯特-伊顿综合征并发症

癌性肌无力样综合征与非癌性肌无力样综合征，均可能累及到体内许多组织和器官，可有相应的肿瘤和免疫性疾病相关临床表现，如肺部症状与体征、关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱、口干、括约肌障碍、阳痿、直立性低血压，偶也有肾上腺-神经功能障碍等。

兰伯特-伊顿综合征检查

1.腾龙喜试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如重症肌无力(MG)病人敏感。

　　2.本病患者血清乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)水平不增高，

个别可合并上睑下垂及AchR-Ab阳性。约34%的肌无力样综合征病人有器官特异性抗体和免疫球蛋白异常(如IgGK副蛋白)。

　　3.血清肌钙。

　　4.测量125I-conotoxin标记电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力样综合征P/Q型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，重症肌无力(MG)≤5%，有助于鉴别。

　　1.神经电生理检查

　　(1)低频(<10Hz)重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降;高频(20～50Hz)重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩(持续15s或更长)，动作电位波幅明显增加(增量反应)，增高2～20倍(波幅增高200%以上为阳性)。神经重复电刺激恰与重症肌无力(MG)表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进Ach单位性释放所致。

　　(2)大力收缩15s后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐(twitch)增加。

　　(3)兰伯特-伊顿综合征周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，重症肌无力(MG)病人则正常或接近正常。

　　2.本病患者HLA-B8和-DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。

　　3.本病肌活检如重症肌无力(MG)所见，为正常或轻微非特异性变化。