小儿骨髓增生异常综合征

　　一、发病原因

　　病因未明，但多种因素如病人的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等均可能导致MDS。

　　原发性：儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

　　继发性MDS可由恶性血液病，免疫抑制治疗，职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。实际继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段，因化疗或(和)放疗而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁。

　　二、发病机制

　　MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。通过对RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶检查，发现其红细胞、粒细胞、血小板、巨噬细胞及B、T淋巴细胞只有A型同工酶，从而证实本病的克隆性。

　　MDS最终多演变为粒细胞白血病，少数演变为淋巴细胞白血病，至于MDS如何演变为白血病，学者们进行了很多讨论，概括的说认为MDS演变为白血病可能有多种形式，可以从原来病态造血的克隆逐渐不能分化、成熟，使原始细胞逐渐增多，最终血细胞中以原始细胞为主要成分，随后成为白血病，此时血细胞仍保留原来的异常核型，无新的异常核型，也可以由原来病态造血的克隆再次发生突变，而演变为白血病，此种演变有新的异常核型。

　　儿童MDS有40%~45%的RAEB和RAEK-T转化为白血病，但RA和RAS转化为白血病仅见于5%~15%。德国Dusseldorf医院内科1975~1988年骨髓检查诊断为MDS占0.29%，丹麦Odense调查了儿童MDS的发病率，年龄0~14岁，年发病率为0.27/105。MDS占同期恶性血液病的8.7%。

小儿骨髓增生异常综合征鉴别

　　1、再生障碍性贫血

是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全，在小儿时期比较多见，主要症状是贫血、出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。　MDS的RA特点为慢性进行性贫血，可迁延数年不进展，无明显的肝、脾肿大，血象可为全血细胞减少，个别病例也有骨髓增生减低者。这些都与再生障碍性贫血，尤其是慢性再障十分相似，核型检查有助于两者的鉴别。

　　2、巨幼细胞贫血

系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞——红细胞系、粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血，甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核与胞质的发育及成熟不同步，前者较后者迟缓，其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变，故易与巨幼红细胞贫血相混淆，但MDS时血中叶酸、维生素B12多增加，而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效，而巨幼红细胞贫血疗效显著。

　　3、溶血性贫血

是由多种病因引起红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多，有时病态造血现象十分显著，血中网织红细胞稍增加，此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常，而溶血性贫血多无之。此外，溶血性贫血可有相应病因的发现，如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等，而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升，然后血红蛋白上升，而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降，然后血红蛋白上升

　　4、特发性血小板减少性紫癜(ITP)

由于血小板大量减少引起皮肤、黏膜出现瘀点、溢血、鼻衄、牙龈出血和月经过多，小孩和年轻人多见，男女比例为1∶2。MDS骨髓的巨核细胞多增加(小巨核)，ITP巨核细胞也增加，故有时两者相混，但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效，骨髓象有否显著病态造血，染色体有否异常可将两病区别开来。

　　5、骨髓增生性疾病及非造血组织恶性肿瘤

如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及骨髓纤维化等，骨髓均有病态造血现象，在诊断MDS时均须除外。有的患者有非造血组织的恶性肿瘤，当肿瘤未显露之前，先发生贫血，骨髓中也可表现某些病态造血现象，但不及MDS的病态造血显著。

　　一、症状

　　可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月，最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大，随病情的演进而逐渐增重。

　　1.贫血

绝大多数都有程度较轻的贫血。一小部分病人仅有出血、发热而无贫血表现。

　　2.出血

发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡。

　　3.发热和感染

多为50%～60%，多随病情的进展而增高。

　　肝、脾、淋巴结肿大：10%～76%可见，轻-中度肝、脾肿大，肝大较脾大多见，有淋巴结肿大者较少，占0~27%，肿大程度不显著。

　　二、诊断

　　根据临床表现和除其他有病态造血表现的疾病，实验室检查外周血任一系或任二系或全血细胞减少，偶可白细胞增多，可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象，骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血可诊断。

　 1.难治性贫血(RA)

骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%，外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞1%。

　　2.难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RAS)

骨髓和外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞百分值与RA相同，但骨髓中环状铁粒幼红细胞>骨髓有核细胞的15%。

　　3.难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)

骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%～20%，外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞5%。

　　4.转变中的RAEB(RAEB-t)

外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞≥5%，骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞20%～30%或幼稚粒细胞出现Auer小体。

　　5.慢性粒-单核细胞白血病(CMML)

骨髓和外周血中的原始粒细胞和早幼粒细胞的百分率似RAEB，并有少数原始单核细胞≤5%。骨髓中粒系增多，单核细胞增多可占20%左右，红细胞系减少，Ph染色体阴性。外周血中白细胞可增多，单核细胞增多，占20%-40%或绝对值>1?109/L。在儿科现称之为幼年型粒-单白血病(JMML)。多见于5岁以下的男孩。

　　RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。

　　1994年国际幼年型粒-单核细胞白血病工作组制订的 JMML最低诊断标准则为：

　　(1)白细胞计数>13?109/L。

　　(2)单核细胞绝对值>1?109/L。

　　(3)外周血有不成熟粒细胞(原始、早幼、中幼)。

　　(4)骨髓穿刺液涂片原始细胞<0.30。

　　(5)除外t(9;22)(q34;21)或bcr/abl重排。

　　2003年Hasle等参照成人MDS 的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准，并提出了儿童MDS的最低诊断标准，认为至少符合以下四项中的任何两项方可诊断为MDS：

　　①持续性不能解释的血细胞减少(中性粒细胞减少、血小板减少或贫血);

　　②至少二系有发育异常的形态学特征;

　　③造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常;

　　④原始细胞增高(≥5%)。

小儿骨髓增生异常综合征并发症

　　严重内脏出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中枢神经出血，尤其颅内出血常危及小儿生命;若反复输血可致含铁血黄素沉着症。

　　常并发感染，轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔粘膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，可并发败血症，感染多加重出血而导致死亡。

　　肝、脾、淋巴结肿大等。贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

　　小儿骨髓增生异常综合征检查

　　1、 血液检查

　　血象：90%以上有贫血，50%全血细胞减少。血红蛋白F可增高。血小板轻度减低，偶见升高。白细胞多数病人<5*109/L，有半数病人中性粒细胞绝对值<2*109/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。

　　血涂片：红细胞为大细胞或正细胞性，红细胞体积偏大，MCV常>95/fl。细胞大小不等，偶见巨大红细胞(直径>正常红细胞的2倍)。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞，常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞，胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均，偶见巨大血小板，有的患者血小板松散存在，不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。

　　2.骨髓检查

　　骨髓象：骨髓增生活跃，红细胞系巨幼变明显，呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂及核形态怪异，双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞，核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进，粒系统相对减少，粒/红减低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多，红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者，双核细胞胞体比正常大约一倍，对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多。巨核细胞数量多数增多或正常，约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。

　　骨髓活检：可见粒系不成熟前期细胞异常定位(AL-IP)。多见于原始细胞过多性难治性贫血(RAEB)，转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。

　　骨髓组织化学染色：中性粒细胞的过氧化梅、碱性磷酸梅均减低，单核细胞非特异脂梅、酸性磷酸梅减低，铁粒幼红细胞增加。

　　3.染色体检查

　　50%患者有染色体异常，如-7、 8和5q-等，核型异常者转化为白血病可能性大。儿童染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

　　4.祖细胞培养

　　骨髓祖细胞体外培养，部分类似白血病细胞生长，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型，提示预后不良。

　　①多向祖细胞(CFU-MIX)：多表现为生长不良，提示MDS病变从多能干细胞开始。

　　②粒—单祖细胞(CFU-GM)：多数为集落减少，集簇增加，集簇与集落比增加。

　　③红系祖细胞(CFU-E和BFU-E)：多认为CFU-E与BFU-E均生成减少，培养中去除T细胞后，BFU-E并未增加：说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。

　　④巨核祖细胞(CFU-MK)：其生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好，约半数集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。

　　5.其他

　　对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗作免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。 常规做X线和B超检查，必要时做CT检查。

小儿骨髓增生异常综合征一般治疗

　　一、治疗

　　在治疗上尚无特效的方法。鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

　　RA和RARS采用调节造血的药物为主，可按慢性再障治疗或给予诱导分化，如雄激素、肾上腺皮质激素、维A酸、干扰素等。如病情向白血病进展，可采用单药或联合化疗，如RA和RAS主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。

　　RAEB治疗如同急性白血病。异基因骨髓移植是治愈此症的惟一途径，使用造血生长因子如莫拉司亭(GM-CSF) 或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促红细胞生成素(EPO)等可使部分患者获得缓解。

　　RAER、RAEB-T和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植。

　　1.刺激造血

　　(1)司坦唑醇(康力龙)：

0.05mg/kg，3次/d，疗程3～12个月。

　　(2)糖皮质激素：

可选用泼尼松10mg，每日3次，泼尼松龙20mg，每日3次，疗程数月。大剂量甲泼尼龙30mg/(kg·d)，总量不超过1000mg/d，疗程3d。

　　(3)莫拉司亭(GM-CSF)：

120μg/(m2·d)，2周，间隔2周，可用至3疗程，或非格司亭(G-CSF) 2μg/(kg·d)×7天，休息3天，再用1疗程，可使84%～89%病人的中性粒细胞绝对值提高;也可非格司亭(G-CSF)与促红细胞生成素[EPO，200～1600μg/(kg·w)：静脉注射]合用。

　　(4)重组白细胞介素3(rhIL-3)：

30～1000μg/m2和促红细胞生成素[200～1600μg/(kg·w)静脉注射]，可分别对50%和25%的病人有效。

　　(5)雄激素及同化激素：

可用羟甲烯龙(康复龙)每日25mg/kg、甲睾酮每日25mg/kg、司坦唑醇(康力龙)每日0.1～0.2mg/kg，每日3次口服，疗程为3个月至1年。对RA及RAS疗效较好。

　　(6)集落刺激因子：

粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)剂量为每日120μg/m2，静脉点滴或皮下注射，间歇用药，用2～5日，停2～10日，为一疗程，可用至3疗程。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)剂量为每日2.5μg/kg，用7日停3日，可用至2疗程。G-CSF和红细胞生成素(EPO)联合应用能使MDS的临床和血液学表现改善。EPO每周0.2～1.6mg/kg，静脉注射。

　　2.诱导分化

　　(1)顺式或全反式维甲酸：

2～4mg/(kg·d)或20～40mg/(m2·d)，口服，疗程6～12周以上。该药对MDS各亚型以RA疗效较好。

　　(2)干扰素α：

300万U/(m2·d)，每周5天，疗程5～7周以上，对CMML疗效较好。在各亚型中以对CMML的疗效较好，但不能防止各亚型成为白血病。

　　(3)靛玉红：

50～100mg/(m2·d)，分3次口服，疗程3个月以上。

　　(4)三尖杉碱：

0.3～0.5mg/(m2·d)，静脉滴注，每天或隔天1次，10～15次1个疗程。

　　(5)维生素D3：

用药为1，25-(OH)2维生素D3，剂量为每日2.5～15μg口服，疗程8～28周。部分病例有效。

　　(6)联合用药：

①维A酸100mg/(m2·d) 6-硫鸟嘌呤(6～TG)每日12.5～25mg/m2口服，用2～8周。。 ②维A酸100mg/(m2·d) 长春新碱(VCR)1～2mg/(m2·w)×2～8周。 ③三尖杉碱1.5mg/(m2·d) 左旋咪唑100mg/d分3次口服 干扰素α 250万U/(m2·d) 泼尼松20mg/(m2·d)，14天1个疗程，休息10～14天，开始第2疗程。

　　3.化疗

　　(1)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)：

10mg/m2，2次/d，皮下注射×6周。可使约1/3病例红细胞和血小板输注减少，但并不能诱导MDS病人的GM-CFU产生形态学和免疫表型的变化。

　　(2)阿柔比星(阿克拉霉素)3～14mg/(m2·d)；

连用7～10天为1个疗程，共2疗程。

　　(3)伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)25～50mg/(m2·d)；

分4次口服，第1天、第14天或第21天服用，2～3周为1个疗程，共用2～4疗程。

　　(4)依托泊苷(足叶乙甙)：

100mg/(m2·d)×5天，后改为50mg/(m2·d)，每周2次，可用于CMML治疗。

　　(5)小剂量三尖杉碱：

0.3～0.6mg/(m2·d)，每天或隔天1次，10～15次1个疗程，休息10～15天，再接下一疗程。

　　(6)足叶乙甙(VP16)：

每日100mg/m2静脉滴注，用5日，然后改为每日50mg/m2，每周2次，可用于CMML治疗。

　　(7)联合化疗：

采用DA(柔红霉素 阿糖胞苷)、DAT(DA 6-TG)、HA(高三尖杉碱阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酪碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP、DHA或MA(米托恩醌 阿糖胞苷)方案治疗RAEB、RAEBT和CMML及其继发性白血病，有报告可使49%的病例得到缓解。一些临床结果提示，多药联合化疗仅适用于白血病转化期或由体外培养、细胞遗传学检查、临床表现和实验室发现确定为有白血病转化倾向者。但早期采用强烈方案并不能预防和推迟白血病的转化。

　　4.骨髓移植

　　异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植，约有50%～80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决，故国内尚少应用。脐血及胎盘血干细胞移植，将代替髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿，如有HLA匹配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行SCT，其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT，如果疾病进展可考虑单倍体SCT。

　　二、预后

　　儿童MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，部分病人死于感染与贫血。儿童MDS的预后与多种因素有关，对于所有儿童MDS，性别与年龄无预后意义，但CMML则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数、血液HbF含量以及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的阶段而非独立的型，如有的RA演变为RAEB，再演变为RAEB-t，再演变为白血病;有的在RA或RAEB时死于出血或感染，死亡患者的病程为6～84个月，中位数为27.5月。病程以RA最长13～96月，中位数57月，RAEB次之(1～19月，中位数9月)，成为白血病后病程最短10.5～38月，中位数4月，即一旦演变为白血病则预后不良，转为白血病前的病程2～77月，中位数14月。MDS的演变除少数为淋巴细胞性白血病外，多演变为粒细胞性白血病，以M1～M6均可见，其中以M1、M2最为多见。因类型不同，治疗措施较多，所以疗效不佳，综合性治疗可能改善预后。

　　1、国内疗效标准：

　　1）基本缓解：

贫血、出血症状消失;外周血血红蛋白达100g/L，白细胞达4×109/L，血小板达80×109/L～100×109/L，分类无幼稚细胞;骨髓中原始细胞 早幼细胞5%，维持至少半年。

　　2）部分缓解：

贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，血中原始细胞 早幼细胞5%，骨髓原始细胞 早幼细胞较前减少50%，维持至少3个月。

　　3）进步：

贫血及出血症状好转，不输血而血红蛋白较治疗前1个月内的常见值增加30g/L，原始细胞 早幼细胞数减少。4.无效：经充分治疗不能达到上述标准者。

　　2、国外疗效标准

　　1）英国Bradford医院提出的标准：

　　(1)完全缓解：骨髓增生程度正常，原始细胞5%(可留有一系或两系病态造血);外周血象在停止输血的情况下维持正常，无原始细胞。

　　(2)部分缓解：骨髓原始细胞至少减少50%，外周血的全血细胞减少有进步，输血减少。

　　2）美国Minnesoda保健中心提出的标准：

　　(1)完全缓解：骨髓增生正常，无残留白血病现象，外周血象正常或接近正常。

　　(2)部分缓解：骨髓中原始细胞显著减少，正常造血细胞有些恢复，但不能达完全缓解水平。

小儿骨髓增生异常综合征一般护理

　小儿骨髓增生异常综合征护理

　　1、饮食调理

　　饮食得宜，可以摄生、延年益寿，且可防病，留意营养公道调配饮食，对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。在疾病治疗过程中或治疗后，通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发，而有利于身体康复。

　　2、生活调理

　　非特异性的预防有增强体质的作用，饮食起居的公道铺排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步，可以自我调节身体的失衡。骨髓增生异常综合征与情绪紧密亲密相关，情绪乐观、精神痛快对防病极有意义。

小儿骨髓增生异常综合征饮食原则

小儿骨髓增生异常综合征饮食

　　1、注意营养，对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。

　　2、冬虫夏草炖鸭冬虫夏草5g，鸭75g，生姜3片，黄酒5g，水200ml，适加盐油调味，文火炖2小时