小儿遗传性椭圆形红细胞增多症

　　一、发病原因

　　HE首先由Dresbach于1904年报道，同年，Hunter描述了HE的临床特征并确定它为一种遗传病。经过近100年的研究，目前认为HE是一组由于红细胞膜蛋白分子异常而引起的遗传性溶血病。由常染色体显性传递。男女均可得病。各家族间溶血的程度很不一致。在部分患者中，本病的基因与rh血型的基因位于同一染色体上。两种基因不联接时，则溶血较严重。引起本病膜缺陷的分子遗传学异常有：膜收缩蛋白α链基因异常(称为αHE突变)、膜收缩蛋白α链低表达等位基因(称为αLE，包括αLELY、其他αLE、α链基因缺如等)、膜收缩蛋白β链基因异常、蛋白异常及血型糖蛋白C和D(D为C的变异型)缺乏。其中主要为膜收缩蛋白结构异常，少数为红细胞膜的蛋白缺乏或带3蛋白与锚蛋白的结合缺陷。在正常细胞膜中，膜收缩蛋白90%以上以四聚体形式存在(α链与β链构成二聚体，两个二聚体通过对接形成四聚体)，二聚体不超过5%。在HE患者的细胞膜中，膜收缩蛋白含量大多正常，但结构异常，不能相互连接，主要以二聚体形式存在(正常人只占5%～8%)，不能形成四聚体，缺乏四聚体的膜骨架稳定性降低。膜中二聚体的含量直接与膜的不稳定性相关。

　　根据引起膜收缩蛋白不能形成四聚体的原因，可将膜蛋白异常分为：膜收缩蛋白(包括α链与β链)异常;蛋白异常;血型糖蛋白C(或D)异常。70%～80%的HE有上述1种或多种膜蛋白异常。

　　二、发病机制

　　αLELY等位基因表达产生的α链缺乏与β链结合的能力，但对正常膜收缩蛋白的生成无明显影响;如果同时存在α链基因突变，则可出现明显的椭圆形红细胞改变。膜收缩蛋白基因异常(主要是αHE突变)导致膜收缩蛋白以二聚体代替了正常的四聚体，从而使细胞膜稳定性下降。这些膜蛋白异常主要通过影响膜骨架水平方向相互作用而使膜稳定性下降。

　　蛋白功能障碍是由于蛋白基因突变，使蛋白变短，因而功能不全。蛋白的正常功能是加强膜收缩蛋白与肌动蛋白的结合，因此，它的异常可影响膜骨架的稳定性。蛋白缺乏程度与细胞变形性降低和机械脆性增加有关。 HE形成椭圆形红细胞的机制尚不完全清楚。正常红细胞在老化过程中也能形成椭圆形细胞。HE的红细胞只有在骨髓释放入血循环后才能形成椭圆形，有核红细胞和网织红细胞形态正常。推测红细胞在经过微循环时受一定剪切力的作用后，膜骨架蛋白发生重新连接，红细胞变成椭圆形，当外力去除后却不能恢复正常，成为永久性的椭圆形细胞。已证实，上述膜骨架蛋白异常可致红细胞膜骨架蛋白的水平连接缺陷，使膜骨架稳定性减弱，这与椭圆形红细胞的形成密切相关。这种红细胞易在外力作用下破碎，因此病情越重，异形细胞和破碎细胞也愈多。溶血严重程度与膜收缩蛋白二聚体所占比例相关，超过40%～50%者常有严重溶血，需脾切除;而二聚体含量的多少又取决于突变位点，以及膜中变异膜收缩蛋白的含量。膜机械脆性增加与未形成四聚体的二聚体含量增多有关，而红细胞变形性则与变异膜收缩蛋白的量有关。大多数椭圆形细胞在脾脏被破坏，少部分在肝脏和骨髓中破坏。在各型HE中，大多数椭圆形红细胞在脾脏被破坏，少部分在肝脏和骨髓中破坏，这可解释脾切除可减轻溶血。

　　HE的主要诊断依据是红细胞形态，最主要的特点是外周血中椭圆形红细胞超过25%，一般可达60%～90%，但由于少部分HE的椭圆形红细胞比例较低，因此不能据此确诊，鉴别诊断家族史将更为重要。本病应与珠蛋白生成障碍性贫血，如地中海贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征以及丙酮酸激酶缺乏症等，可伴有少数椭圆形红细胞的疾病相鉴别，上述疾病除椭圆形红细胞外，常有其他特殊的异形细胞和临床征象。这些疾病的椭圆形红细胞的比例一般<50%。

　　一、症状：

　　HE是一种常染色体显性遗传性溶血性疾病。根据临床表现、红细胞形态和家族调查，绝大多数HE可得到明确诊断。其临床表现及血液学改变差异很大。HE的主要诊断依据是红细胞形态，最主要的特点是外周血中椭圆形红细胞超过25%，一般可达60%～90%，棒状细胞可超过10%。有阳性家族史对诊断大有帮助，若无阳性家族史，而外周血中椭圆形红细胞大于50%，一般也可诊断。无家族史而椭圆形红细胞又不够多者需排除其他血液系统性疾病。椭圆形细胞也可见于部分正常人，但其数量很少超过15%，一般少于5%，且棒状细胞罕见。

　　目前，国内主要根据溶血的程度分3种类型：

　　1、无溶血(隐匿型)：椭圆形红细胞虽增多，但无溶血表现。

　　2.轻度溶血(溶血代偿型)：红细胞寿命比正常稍短，网织红细胞轻度增高，结合珠蛋白低于正常，由于造血功能的代偿，多不出现贫血。绝大多数病人属于这一类型。

　　3.溶血明显加速型：红细胞寿命缩短，网织红细胞明显增多，临床症状与遗传性球形细胞增多症很难鉴别，属于此类型的仅占所有病例的12%左右。严重的可在新生儿期出现高胆红素血症，甚至需要换血治疗。合并感染时可出现骨髓不增生危象，亦有合并胆石症的报道。  二、诊断：

　　由于尚未发现临床表现与分子病变之间有明确相关性，所以目前国际上又根据临床表现，结合实验室检查特点，将本病分为5型，即普通型(轻型)HE、重型HE、遗传性热变性异形红细胞增多症(hereditary pyropoikilocytosis，HPP)、球形细胞性HE和口形细胞性HE 。

　　二、诊断：

　　根据临床表现、红细胞形态和家族调查，绝大多数HE可得到明确诊断。

　　一、并发症：

　　有不同程度黄疸和肝脾肿大，长期溶血可并发胆石症，部分患儿严重溶血可并发再障危象或溶血危象。

　　1、胆石症：胆道系统(包括胆囊和胆管)的任何部位发生结石的疾。主要症状为腹痛(胀痛或绞痛、剧痛)、恶心呕吐、畏寒、发热及黄疸。结石的种类和成分不完全相同，临床表现取决与结石是否引起但到感染、胆道梗阻及梗阻的部位和程度。胆石症是世界范围的常见病，我国也不例外。在自然人群中，胆石症的发病率达10%左右，国内尸检结果报告，胆石症的发生率为7%。女性患者多见，尤其是较肥胖的女性，男女之比约为1∶2。

　　2.再障：骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。

　　一、检查：

　　1、红细胞检测：外周血中椭圆形、卵圆形、雪茄形或腊肠形成熟红细胞增多，大于25%。此种形态异常，在出生时可能不存在，多于生后4～6个月开始出现。MCHC正常。另外，在球形细胞性HE，尚有小球形红细胞和小椭圆形细胞;在口形细胞性HE，有许多细胞膜僵硬的口形细胞，细胞中央浅染区有棒状结构将其分割。溶血严重时周围血象中可出现球形细胞或红细胞碎片。网织红细胞和有核红细胞形态正常。红细胞计数一般为300万~400万/μl；在再生障碍危象时可降至100万/μl以下，血红蛋白亦成比例地下降.由于红细胞呈球样，而平均红细胞体积正常，红细胞的平均直径稍低于正常，因而红细胞酷似小球形红细胞，平均红细胞血红蛋白的浓度增高。网织红细胞增多(达15%~30%)与白细胞增多均为常见。

　　2.红细胞脆性试验 普通型HE大多正常，在球形细胞性HE和重型HE患儿则增高。孵育后的脆性试验和自溶试验轻度增高，加葡萄糖或ATP后可被纠正。

　　3.红细胞自溶试验：红细胞的渗透脆性呈特征性增高。但轻症者若不先在37℃下无菌的去纤维蛋白血中孵育24小时，试验结果可能正常，直接抗球蛋白试验(库姆试验)阴性。红细胞自溶现象增加，但加入葡萄糖后可被纠正。各类型HE的红细胞变形性均减低。51Cr标记红细胞显示寿命明显缩短，多在脾脏内破坏。在HPP，红细胞对热敏感(45～46℃即破碎，正常红细胞要49℃才破碎)。

　　4.红细胞膜蛋白及其基因的分子生物学分析：采用SDS-PAGE分析可发现HE红细胞膜蛋白异常。SDS-PAGE结合其他方法可对膜蛋白成分做定量分析。采用低离子强度非变性凝胶电泳分析可检测红细胞膜骨架中膜收缩蛋白二聚体和四聚体的比例。采用分子遗传学方法可检测膜蛋白基因突变。

　　5.常规做影像学检查，如胸片、B超，注意有无肺部感染，胆石和肝脾肿大等。

小儿遗传性椭圆形红细胞增多症一般治疗

　　一、治疗：

　　本病的治疗应根据临床症状来决定，原则上无症状或仅有轻度贫血，对患儿生长发育无影响者不需治疗。如有较明显的溶血性贫血应行脾切除治疗，可使血红蛋白和网织红细胞恢复或接近正常，但脾切除后红细胞形态异常变得更为明显。与HS相同，脾切除虽不能改善红细胞的形态，球形红细胞增多症持续存在，红细胞渗透脆性仍然增加，但这些异形红细胞因无脾脏的作用在循环中生存时间较前延长，可纠正溶血及贫血，减轻溶血所引起的一系列并发症，使患儿的生存质量得以提高。由于婴幼儿HE中一部分可自行减轻或缓解，脾切除术应在3岁以后考虑，的确需切脾者最好也在5岁以后进行。脾切除后椭圆形红细胞的特征依然存在，但溶血可停止或减轻，血红蛋白可恢复正常，又可防止长期慢性溶血导致的并发症，如胆石症等。

　　脾切除术需注意：对门静脉高压患者，术前应改善肝功能，纠正出血倾向；对某些严重遗传性椭圆形红细胞增多症重贫血者，应反复多次输血后，再行脾切除；对长期使用激素者，应预防性使用抗生素。如合并胆石症应行胆囊切除;切脾后应补充叶酸、预防感染和免疫抑制等。

　　二、预后

　　一般本病的预后良好。轻症患儿可无症状或仅有轻度贫血，对生长发育无影响，重症、病情迁延者，常发生并发症而影响预后。

小儿遗传性椭圆形红细胞增多症一般护理

　　一、护理

　　1.纠正饮食习惯，进食含铁丰富的事物，如肝、香菇、肉类等;进食含叶酸和维生素b12丰富的食品，如肝、肉类、蛋类、瓜果。

　　2.适当锻炼，增强体质，稳定病情，促进治愈。

小儿遗传性椭圆形红细胞增多症饮食原则

　　注意平时的饮食情况，注意生活细节，养成良好的生活习惯。