小儿异染性脑白质营养不良

　　一、发病原因

　　异染性脑白质营养不良属常染色体隐性遗传性疾病，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。

　　二、发病机制

　　1.发病机制 本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(aryl sulphatase A，ASA)的基因MLD突变所致，MLD位于22q13.31，其突变种类较多;大致可分为2组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得;A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类：Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同Ⅰ型突变者在临床上表现为晚期婴儿型;具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型;而2个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子(SAP1)所造成的。这类患者亦称为“激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良”。

　　2.病理改变 MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中，特别是在少突神经胶质细胞和Schwann细胞中，由于其细胞毒作用，导致了神经系统的脱髓鞘病变，其范围甚广泛，累及大脑、小脑、脑干、脊髓和外周神经;肾小管上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积;累积在胆囊黏膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变。病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时，可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为“异染性”);电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

　　本症须与其他类型的脑白质营养不良做鉴别，其他类型的脑白质营养不良无周围神经受累的表现等，可助鉴别。

　　一、症状

　　1.晚婴型 晚婴型最多见，初生时正常，85%发病前已能正常行走，多在2岁左右起病，早期步态异常，共济失调，斜视，肌张力低下，自主运动减少，腱反射引不出，神经传导速度减慢，后者是由于末梢神经受累之故，中期智力减退，反应减少，语言消失，病理反射阳性，不注视，瞳孔对光反应迟钝，可有视神经萎缩，晚期呈去大脑强直体位，偶有抽搐发作，有延髓性麻痹征，病程持续进展，多在4～8岁间死于继发感染。

　　2.晚发型(青少年型和成人型) 发病年龄自3～10岁至青春期，甚至成人期不等，临床表现不一，起病时也以进行性行走困难为主，伴有腱反射减退，神经传导速度降低等外周神经受累表现;发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降，行为异常，认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征，本型病程为5～10年。

　　二、诊断

　　本病的确诊依据是ASA活力的检测结果，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性，对已确诊患儿 的每一家族成员应进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者，并可供以后产前诊断参考，杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右，如 发现某一成员的ASA活力为正常人的10%～15%，而临床无症状时，除可能属发病前状态者外，尚应考虑ASA假性缺乏的可能性，ASA假性缺乏是由于 MLD基因的等位基因Pd突变所造成的，Pd在人群中的携带率为10%，故在MLD患者家族中较易出现;Pd的纯合子或Pd与MLD形成的杂合子都可使 ASA活力处于甚低水平，容易被误诊为发病前患者;另一方面，也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者做出MLD的错误诊断，因此，应 尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞，羊水细胞，或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析，确定有无携带Pd基因的可能。

　　智力减退、语言消失、视神经萎缩，晚期呈去大脑强直体位，抽搐，死于继发感染。晚发型出现学习或工作成绩下降，行为异常，认知障碍，出现共济失调等。

　　1.尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出，但可能有假阴性发生，故应多次重复。

　　2.芳基硫酸脂酶A(ASA)活力检测 一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行，MLD患者无酶活力可测得。

　　3.SAP1测定 对临床有典型MLD症状而ASA活力正常时，可用特殊抗体检测SAP1含量。

　　4.DNA分析 对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

　　5.末梢(腓)神经活检 对个别临床表现与生化学检查不符合、诊断不明确的患者，可考虑神经活检、找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物，以明诊断。

　　6.其他检查 脑脊液中蛋白质含量可轻度升高，随病程可逐渐加重。

　　7.脑电图检查 非特异性脑电图异常多见于疾病晚期。中期出现广泛慢波，晚期脑电图广泛异常，常在2～3次/s的背景上散在出现棘波。

　　8.肌电图检查 表现神经传导时间延长。早期肌电图可见神经传导时间延长，速度减慢。

　　9.脑脊液检查 脑脊液中蛋白进一步增高。

　　10.脑干听觉诱发电位检查 在早期即有异常。

　　11.脑MRI检查 可见脑白质病变由前额向后部发展。

小儿异染性脑白质营养不良一般治疗

　　本病患者在发病前，即症状尚未出现时，可考虑进行骨髓移植，以延缓甚或抑制病情发展;对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法。

小儿异染性脑白质营养不良一般护理

　　1、饮食上应注意清淡，多以菜粥、面条汤等容易消化吸收的食物为主。

　　2、可多食新鲜的水果和蔬菜，以保证维生素的摄入量。

　　3、给予流质或半流质的食物，如各种粥类、米汤等。

小儿异染性脑白质营养不良饮食原则

　　富含碳水化合物的食品有大米、面粉、小米、玉米(我们日常所吃的主食)，红枣、桂圆、蜂蜜等。蛋类含磷脂较多，还有松籽、花生、核桃、葵花籽等这些坚果也含有丰富的磷脂;鱼油中富含不饱和长链脂肪酸，可以多吃些鱼类;植物油中含有人体必需的氨基酸，要适量摄取。此外，要防止摄入过量的动物脂肪和胆固醇，可多吃脂肪含量低的家禽类、食草动物的肉，如牛肉、羊肉和兔肉。大豆蛋白含赖氨酸多，对脑营养有特殊的意义，同时，蛋，奶，鱼类中的动物性蛋白质的营养价值高，易于消化，另外禽类，瘦肉中也富含优质蛋白质。多吃新鲜的水果、蔬菜、芝麻和鱼类等。