小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病

　　一、发病原因

　　XL-SCID是由于IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15共同拥有的受体γ链(γc)基因突变引起。编码基因位于Xq12～13.1。已发现γc基因8个外显子的135种基因突变，其中5个突变热点;最常见的突变类型是单个碱基置换(错义突变和无义突变)，其次为剪接部位突变、缺失和插入突变。

　　二、发病机制

　　γc属于细胞因子受体，持续表达在T细胞，B细胞，NK细胞，髓样细胞和成红细胞上。γc与IL-2受体α链和β链共同组成高亲和力IL-2受体，参与IL-2的功能。酪氨酸激酶Jak-3主要功能是传导γc的信号，Jak-3缺陷导致的表型与XL-SCID相同。γc蛋白细胞外功能区单个氨基酸置换，阻断了T细胞和NK细胞的分化。到目前为止，该病表型和基因型的相关关系尚未建立。

　　一、鉴别

　　1.网状组织发育不良(reticular dysgenesis) 本病非常少见，不仅淋巴样细胞分化缺陷而且髓样细胞分化也受阻，可能为造血障碍，因为可经骨髓移植治疗;可伴多发性胃肠道闭锁，考虑为常染色隐性遗传。

　　2.常染色体隐性遗传性SCID无淋巴细胞病(autosomal recessive SCID alymphocytosis) 约有20% SCID病人以T和B淋巴细胞共同缺乏为特征，而功能性NK细胞则能测得。此型以常染色体隐性遗传。

　　3.常染色体隐性遗传SCID 此型也为T(-)B( )，约占SCID中的10%。本病NK细胞分化存在，骨髓移植后，宿主淋巴细胞功能完全恢复。

　　4.腺苷脱氨酶缺陷(ADA缺陷) 腺苷脱氨酶(ADA)是嘌呤代谢途径中的一种酶，它催化腺苷变成肌苷和脱氧腺苷(dAdo)变成脱氧肌苷。在ADA缺陷时，上述催化作用受阻。dAdo能自由扩散，被磷酸化后成为脱氧三磷酸腺苷(dATP)。后者抑制核苷酸还原酶，从而阻抑细胞分化。腺苷和dAdo又可阻抑硫-腺苷同型胱氨酸水解酶，使腺苷同型胱氨酸不能将甲基授予DNA。由于腺苷、dAdo和dATP在淋巴细胞内积聚，尤其是在发育中的T细胞内积聚，使细胞中毒。

　　在大多数(约85%)ADA缺陷病人，T和B细胞计数均很低，临床征象出现较早，除严重感染和生长发育障碍外，近50%病人发生骨骼异常，包括肋骨软骨交接处呈杯形和分开，以及轻度骨盆发育不良。有些病人还有神经症状，包括皮质盲和肌张力低下。此外，还有基膜硬化和肾功能异常。早期出现的病例，压缩RBC中dATP值>1000ng/ml。晚期出现病例<1000ng/ml。部分ADA缺陷者无免疫缺陷表现，dATP正常或边缘性增高。

　　ADA基因定位于20q13-ter，包括1089个核苷酸，分成12外显子。已发现有4个不同位点缺乏，14个变异和5个断裂变异。

　　一、症状

　　1.感染 诊断XL-SCID的平均年龄为5～6个月，临床表现为口腔念珠菌病，红斑，持续性腹泻，呼吸道合胞病毒、副流感病毒3、腺病毒、卡氏肺囊虫感染以及革兰阴性菌败血症。结种卡介苗(BCG)和非结核性分枝杆菌感染可能导致严重或致死性感染。接种脊髓灰质炎疫苗不会引起感染。

　　2.皮肤表现 脂溢性皮炎可十分严重，可与移植物抗宿主病发生混淆，外胚层发育不全也有报道。颊黏膜，舌和会阴部可发生慢性深部溃疡。

　　3.胃肠道症状 包括巨细胞病毒或其他病原菌引起的慢性肝炎。累及胆管可导致硬化性胆管炎和慢性肝硬化。可并发轮状病毒、贾第鞭毛虫或隐孢子虫感染，而致严重消化不良和恶病质。

　　4.血液系统异常 包括中性粒细胞减少，红细胞发育不全，耐维生素B12和叶酸的大细胞贫血。嗜酸性细胞和单核细胞增多提示不常见的感染如卡氏肺囊虫感染。

　　5.神经系统表现 可发生慢性脑病如Jamestown和Canyon病毒引起的慢性进行性多灶性脑白质炎。

　　根据6个月内出现反复严重感染的临床表现，T、B细胞数及血清免疫球蛋白水平均减少，细胞免疫及体液免疫功能显著低下，X线检查胸腺缺如，淋巴组织病理检查浆细胞、淋巴细胞减少等可诊断本症。

　　反复严重感染，持续性腹泻;结种卡介苗(BCG)和非结核性分枝杆菌感染可导致致死性感染的扩散;可并发脂溢性皮炎，慢性深部溃疡;可引起慢性肝炎，硬化性胆管炎和慢性肝硬化;胃肠道感染可至严重消化不良和恶病质，可发生贫血;慢性颅内病毒感染可至慢性脑病等。

　　一、检查

　　淋巴细胞减少(CD3 /CD4 或CD3 /CD8 细胞)，增殖反应低下和NK细胞消失。B细胞数往往正常，但B细胞功能严重损害，3种Ig浓度均低下，甚至缺如。证实γc基因突变可确诊XL-SCID。

　　常规做胸片、B超检查，有脑病表现者做脑电图和脑CT检查等。

小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病一般治疗

　　一、治疗

　　治疗SCID最好的方法是外周血、骨髓和脐血干细胞移植。最好的供者为HLA-A，B和D位点相同的同胞。成活者70%～80%的B细胞和T细胞功能可恢复。在发生严重感染，尤其是肺炎之前进行移植成功率较高。1968年进行的第一例骨髓移植患者至今依然健在。

　　若缺乏HLA配型相同的同胞，可用相配的非亲属供者或单倍体相同(双亲)供者作骨髓移植。单倍体相同的亲代移植者，应去除骨髓细胞中的T细胞，以免发生移植物抗宿主病。35个月随访的生存率为56%，其中35%因B细胞缺陷未恢复，仍需免疫球蛋白替代治疗。265例原发性免疫缺陷患者HLA配型相同骨髓移植中，210例(约79%)存活且免疫功能良好。而554例严重T细胞缺陷患者单倍体移植中，297例(约54%)存活。两例患儿采用亲属CD34 干细胞移植后，T细胞功能恢复且临床表现良好。

　　原则上，SCID患儿不应该接受任何活菌免疫接种。恢复免疫接种应在患儿成功接受移植后一年，并已停止免疫抑制治疗。

　　未经移植治疗的SCID患儿通常在两岁前死于各种感染并发症，可采用IVIG替代疗法，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)预防卡氏肺囊虫肺炎。输注全血和血制品可导致SCID患儿发生移植物抗宿主病(GVHD)。因此血制品在输注前必须通过25Gy的辐射照射。所用血制品应来源于巨细胞病毒抗体阴性的供者。

　　二、预后

　　X-连锁严重联合免疫缺陷病预后不良，患儿平均寿命6.8个月，多在1岁以内合并严重感染或其他疾病死亡。替代疗法只能延长寿命，通过异基因造血干细胞或联合胸腺移植重建免疫功能可根治本病。

小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病一般护理

　　一、护理

　　保持心情舒畅，有乐观、豁达的精神、坚强战胜疾病的信心。

　　注意保持充足的睡眠，避免过度劳累，注意劳逸结合，注意生活的规律性。

　　合理饮食，饮食宜清淡，忌辛辣刺激性食物。

小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病饮食原则

　　做好产前诊断，避免疾病患儿的出生。