小儿继发性免疫缺陷病

　　一、发病原因

　　为了让患儿得到早期的诊断和治疗，对反复感染的患儿均应进行免疫学检查，同时感染也是致SID的最常见原因;营养紊乱是SID的另一重要原因，在发展中国家尤为突出。

　　  1.病因与分类

 造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)所致的AIDS外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学分析可归成3类：

　　(1)其他疾病过程中合并的免疫抑制：

营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素。

　　①营养不良：

蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答。

　　②肿瘤：

肿瘤病人因细胞和体液免疫受损而易患感染，如Hodgkin病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反应，其他淋巴细胞在体外对多克隆刺激剂无增殖应答等。

　　③感染：

各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制。麻疹病毒和人类亲淋巴细胞病毒(human T lymphotropic virus-1，HTLV-1)感染CD4 T细胞。HIV和HTLV-1使Th细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤。结核杆菌和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢性疟疾感染儿童其T细胞功能受抑并可能与EB病毒引起的恶性肿瘤的发生有关。

　　(2)医源性因素：

因为治疗其他疾病而合并的免疫缺陷，或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如药物是临床中较常见的免疫低下的重要原因，如糖皮质激素、细胞毒性药物及放射性照射等均可引起SID，称医源性因素。在自身免疫性疾病，肿瘤等多种疾病的治疗中采用这些手段均要警惕SID的发生。化疗药物对成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放射治疗也有同样副作用。

　　另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷。

　　(3)生理性因素：

一些生理性因素如新生儿未成熟和老年人的退化，使他们都存在生理性免疫功能低下，这也是SID的常见原因。

　　2.常见发病因素

　　(1)蛋白质-热能营养不良、铁缺乏症、锌缺乏症、维生素A缺乏症、肥胖症。

　　(2)放射线，抗体，糖皮质激素，环孢素，细胞毒性药物，抗惊厥药物。

　　(3)染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症，骨骼发育不良。

　　(4)组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍奇金病，淋巴组织增生性疾病，再生障碍性贫血。

　　(5)免疫系统未成熟或“无经验”。

　　(6)细菌感染，真菌感染，病毒感染，寄生虫感染。

　　(7)糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外科手术和外伤，器官退化。

　　二、发病机制

  　　1.感染

 感染可至免疫缺陷病，为致SID的常见原因。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染致获得性免疫缺陷病(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是感染引起SID的典型例子。事实上任何一次感染都可能在不同程度上引起暂时性免疫损伤。

　　2.营养紊乱

 营养紊乱常为SID的重要原因，我国从1980年开始对缺镁引起免疫损伤的机制和治疗进行了广泛研究;1990年又报告了亚临床维生素A等营养素缺乏致免疫缺陷，并发现了维生素A缺乏，常有自然杀伤细胞活性下降、淋巴组织萎缩、CD4 T细胞减少、B细胞产生抗体能力下降、黏膜局部免疫反应减弱、总IgA和分泌型IgA抗体减少等;缺锌可至细胞毒性T细胞活性下降、巨噬细胞杀菌能力受损、缺乏T细胞辅助、B细胞产生抗体能力下降、皮肤黏膜屏障功能受损;缺铁可至淋巴细胞增殖反应减弱、IL-6，IL-4活性下降、中性粒细胞杀菌能力下降、B细胞抗体合成转换得不到T细胞辅助而分泌抗体能力下降，IgG亚类缺陷等，证实了营养障碍带来的有关SID的种种问题。中度或重度蛋白质-热能营养不良常伴有多种微量元素和维生素缺乏，从而更进一步影响免疫功能。

　　3.临床疾病

 一些临床疾病除具本身的病理改变之外，常伴有某些免疫功能低下;如肾病综合征的低IgG血症，肿瘤患者的细胞免疫功能低下等。

　　4.生理性因素

 婴幼儿的免疫功能未成熟和老年人的免疫功能退化，使他们都存在生理性免疫功能低下，这也是SID的常见原因。

　　5.医源性因素

 药物如糖皮质激素、细胞毒性药物及放射性照射等均可引起SID。在自身免疫性疾病，肿瘤等多种疾病的治疗中，常采用这些治疗手段，均要警惕SID的发生。

　小儿继发性免疫缺陷病鉴别

　　应注意与原发性免疫缺陷病鉴别，SID与原发性免疫缺陷病(PID)的重要区别在于：

　  　1.SID常为免疫系统多环节受损

 PID几乎都是特定的单基因缺失，导致相应的免疫活性细胞或免疫分子受损，表现出这种功能的完全缺失，且为不可逆的改变;而SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较PID轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下(immunocompromise)。

　　2.SID为后天环境因素引发

 PID系关键位基因突变，除非免疫重建，否则其免疫功能缺陷将为终身性，SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，虽也能影响基因表达，但仅系基因不完全性表达障碍，去除不利因素之后，免疫功能将可能恢复正常。

小儿继发性免疫缺陷病症状

　　免疫缺陷病的临床表现因病因不同而极为复杂，但其共同表现却较为集中，尤其是反复感染。若存活期长，还易发生肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病(PID)有明显遗传趋向，在筛查可疑病例和寻找带病者时更要详细询问家族史，而不利环境因素和其他基础疾病则可能是继发性免疫缺陷病(SID)的重要线索。SID的临床表现与PID大致相同，但其程度往往轻于后者，治疗效果也较好，反复感染是突出表现，并发肿瘤与自身免疫性疾病的机会相对较少。SID常可查到原发病及引发因素，临床常有原发病的表现。

　　SID发病完全依赖原发疾病或不利的环境因素的状况，因而反复或慢性感染可发生于任何年龄。免疫缺陷病表现千变万化，临床医师应根据一些普遍规律进行有目的的筛查，以下常出现的共同表现是筛查的重要线索：

　   　1.免疫缺陷病的一般性临床表现

 简略归纳如下：

　　(1)最常见的临床表现：

反复呼吸道感染、严重细菌感染、持续性感染，对抗感染治疗效果不显。

　　(2)常见的临床表现：

生长发育滞缓、多次机会感染、皮肤病变(皮疹，脂溢性皮炎、脓皮病、脓肿、秃发、湿疹、毛细血管扩张、病毒疣)、顽固性鹅口疮、腹泻和吸收不良、慢性鼻窦炎和乳突炎、复发性支气管炎和肺炎、自身免疫反应的证据、淋巴结和扁桃体缺如、血液学异常(再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少)。

　　(3)较少见的临床表现：

体重下降、发热、慢性结合膜炎、牙周炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、严重病毒感染、慢性肝病、关节痛或关节炎、慢性脑炎、复发性脑膜炎、皮肤化脓性坏疽、胆道炎或肝炎、疫苗接种扩散、支气管扩张、尿路感染、脐带脱落延迟、慢性口腔炎。

　　2.反复或慢性感染

 反复和慢性感染是免疫缺陷病最常见表现，患儿常需持久用抗生素。感染以呼吸道最多见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、支气管炎或肺炎;其次是胃肠道感染;皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可见全身感染，如脓毒血症、败血症、脑膜炎和骨、关节炎。

　　一般规律是，抗体缺陷易发生化脓性感染，T细胞缺陷时则易发生病毒、真菌或原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌素感染。中性粒细胞缺陷时病原体常为金黄色葡萄球菌。在免疫缺陷病人中感染的病原菌毒力往往不强，常为机会感染。多数病人感染后治疗效果不好，用抑菌剂效果更差，必需使用杀菌剂，且剂量大，疗程长。

　　3.肿瘤和自身免疫性疾病

 免疫缺陷病病人易患自身免疫性疾病和肿瘤，SID较PID患者并发自身免疫病及肿瘤的机会较少。

　　病人如果具有可以引起SID的某些疾病和因素，特别是当表现有对感染易感性增加的某些临床特点时，应怀疑有SID的存在。感染的易感性增加未必都是免疫缺陷，因此需进一步做相应的免疫功能检查，以确定有无免疫缺陷以及属于免疫系统哪一方面的缺陷。

小儿继发性免疫缺陷病并发症

　　反复发生各种感染或机会感染，生长发育延缓，常见败血病、脑膜炎、骨髓炎等深部严重感染，反复呼吸道感染和肺炎;可发生再障溶血性贫血和血小板减少，可发生坏疽性脓皮病，支气管扩张，以及严重的接种后反应，并可并发肿瘤和自身免疫性疾病等等。

小儿继发性免疫缺陷病检查

　　免疫缺陷病的病因复杂，其实验室检查手段更为多样，应结合家族史、病史、体检，选择相关项目。总之，凡反复不明原因感染发作，均应考虑免疫缺陷的可能性，当找不到明确诱因，且有阳性家族史，更应想到PID的可能性。但无论诊断PID或SID均应有相应实验室检测依据，以明确免疫缺陷的性质。免疫网络极为复杂，测定全部免疫细胞和免疫分子几乎不可能。有些实验技术在一般医疗机构也无法开展，需在研究中心进行，为避免不必要的检测，在作免疫缺陷病实验室项目选择时，可分为3个层次进行：过筛试验、进一步检查、特殊或研究性实验。现归纳如下：

　   　1.初筛试验

 B细胞缺陷、IgG、A、M水平，同族凝集素、噬异凝集素、抗链球菌溶血素“O”抗体、分泌型IgA水平、T细胞缺陷、外周血淋巴细胞计数及形态、胸部X线胸腺影、迟发皮肤过敏试验(腮腺炎、念珠菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核菌或衍化生物)、吞噬细胞缺陷、白细胞计数及形态学、NBT试验、IgE水平测定、补体缺陷、CH50活性、C3水平、C4水平。

　　2.进一步检查

 B细胞计数(CDL9或CD20)、IgG亚类，IgD和IgE水平、抗体反应(破伤风、白喉、风疹、流感杆菌疫苗)、抗体反应(伤寒、肺炎球菌疫苗)、侧位X线咽部腺样体影、T细胞亚群计数CD3/CD4/CD8、丝裂原增殖反应或混合淋巴细胞培养、HLA配型染色体分析、化学发光试验、白细胞动力观察(白细胞特殊、形态，移动和趋化性)、吞噬功能测定、杀菌功能测定、调理素测定、各补体成分测定、各补体成分测定(C3a、C4a、C4d、C5a)。

　　3.特殊/研究性实验

 进一步B细胞表型分型、淋巴结活检、抗体反应[嗜菌体(ΦX) 174，锁孔虫戚血兰素(KLH)]、体外Ig合成、B细胞活化增殖功能、基因突变分析、体内Ig半衰期、进一步T细胞表型分析、细胞因子及其受体测定(如IL-2、IFN-γ、TNF-α)、细胞毒细胞功能[自然杀伤细胞(NK)、细胞毒性T细胞(CTL)、抗体依赖性杀伤细胞(ADCC)]、腺苷脱氨酶(ADA)、嘌呤核苷磷酸酶(PNP)、皮肤、胸腺活检、胸腺素测定，细胞活化/增殖功能、黏附分子测定(CDL1b/CDL8、选择素配体)、变形性黏附和凝集功能测定、氧化代谢功能测定、酶测定[髓过氧化酶(MPO)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)、NAD、氧化酶]、基因突变分析、补体旁路测定、补体功能测定、趋化因子、免疫黏附、同种异体分析。

　　常规做X线、胸片、B超、心电图等检查。

　　X线检查：结合正侧位胸部透视或平片，注意胸腺影的存在及大小。6个月内幼婴缺乏胸腺影，提示胸腺发育不良。鼻咽部腺样体组织很小或无阴影也为诊断细胞免疫缺陷的直接线索，均宜结合临床淋巴结触诊及细胞免疫检测确诊，并有助于鉴别诊断。