小儿肝母细胞瘤

小儿肝母细胞瘤疾病病因

　　肝母细胞瘤的详细发病机制尚未清楚，但一般认为这是一种胚胎性肿瘤。可能是在胚胎发育时期肝脏细胞的增生与分化发生异常，至胎儿期或出生后肝脏内仍存在未成熟的肝脏的胚胎性组织，而这些组织异常的持续增生，形成发育幼稚的组织块而可能转化为恶性的母细胞瘤。这种恶性肿瘤形成的病理过程可能发生于胎儿晚期，也有可能至成人期后才发病，临床上最多见仍为发生于婴幼儿期。

　　肝母细胞瘤可发生于肝左叶或右叶，以右叶为多。甚至有发生于肝外的迷走肝组织的肝母细胞瘤，近年有腹膜后或腹腔内其他位置的肝脏外肝母细胞瘤的个案报道。肝母细胞瘤大多表现为肝内单个球形或分叶状融合的实性肿块，常使肝叶变形或移位。肿瘤多呈圆形，半数有包膜，但其包膜多非真性的纤维性组织，而是被肿瘤挤压变扁的一层肝组织。肿瘤表面多有粗大的屈曲、显露的血管。早期为单一的瘤体，后逐渐向周围肝组织浸润、扩张，使肝脏呈结节性增大甚至呈巨大的肿块。

　　近年来诸多学者进行了不同角度的病因和发病机制的研究，认为其可能与如下的因素有关。

　　1.染色体异常

　　在许多小儿的恶性肿瘤中都会见到染色体异常。肝母细胞瘤在11号染色体常有11p 11.5 的杂合子的丢失。11p位点是纯合性突变型等位基因所在，被称为WAGR位点(Wilms’ tumour， aniridia， genital malformation，mental retardation)即与肾母细胞瘤、无虹膜、生殖系统畸形、智力发育迟缓有关，在此位点的异常易发生先天性发育畸形和胚胎性肿瘤。因此临床上常发现合并存在肾母细胞瘤的病例;

　　2.与低出生体重有关

　　近年来随着新生儿医疗技术水平的提高，极低出生体重儿的生存率明显提高。但随之发现这些病例发生肝母细胞瘤的比例增加;

　　3.遗传因素的影响

　　大多数病例都是散发的，但也有家族性发病的报道。有相关的研究报告提到，4个家庭中有同胞的兄弟或姐妹发生肝母细胞瘤，其中1对同胞兄弟合并伴有中枢神经系统的异常，1对同时伴有肝糖原累积症1B，而另一对有多发性家族性腺瘤性息肉病的家族史;

　　4.与妊娠期的各种外界不良因素有关

　　近年有报道发病与母亲的口服避孕药及应用促性腺激素有关。另有研究证实与母亲孕期大量饮酒，导致的胎儿酒精综合征(fetal alcohol syndrome)有关。

小儿肝母细胞瘤鉴别诊断

　1.与肝炎相鉴别

　　最常见的是病毒造成的肝脏炎症，肝脏的功能受到损害，它可以引起身体珠一系列不适症状，以及肝功能指标的异常;

　　2.与神经母细胞瘤相鉴别

　　神经母细胞瘤是一种儿童常见的实质性肿瘤，主要起源于肾上腺，但也可起源于肾上腺外的交感神经的其他部分，包括腹膜后或胸部;

　　3.与肝内良性肿瘤相鉴别

　　肝内良性肿瘤患儿一般情况良好，肿块增长缓慢，血清甲胎蛋白阴性等，一般不难加以鉴别。但对于新生儿及小婴儿的肝脏错构瘤，有时较难鉴别。因正常新生儿血清甲胎蛋白水平即较高，有时通过影像学甚至剖腹探查也难以明确判断;

　　4.与肝脏附近器官的肿瘤相鉴别

　　特别是右侧肾母细胞瘤，压迫肝脏，使肝脏变薄，肝后面形成陷窝，临床表现及超声检查、CT、同位素扫描所见均类似肝脏肿瘤，必须依靠IVP鉴别。个别肝脏后的腹膜后肿瘤也可出现上述类似肝肿瘤的现象，必须作IVP及钡餐检查以此鉴别;

　　5.与肝内转移瘤相鉴别

　　根据存在原发瘤或有患恶性肿瘤的既往史，容易想到肝内转移瘤的可能，小儿神经母细胞瘤有恶性程度高、转移早的特点，往往原发性肿瘤很小、尚未引起注意时，已出现较大的肝脏转移瘤。根据血及尿中儿茶酚胺的代谢产物的增高，可以获得鉴别。

小儿肝母细胞瘤症状诊断

　　(1)发病初期并不典型，部分家长为患儿更衣或洗澡时偶然发现右上腹部的肿块，后期会出现上腹部或全腹膨隆、恶心呕吐、食欲不振、体重减轻、腹泻、腹壁静脉曲张、发热 、黄疸等表现。因肿瘤迅速增大使包膜张力加大而出现腹部胀痛。触诊肝大坚硬，肝边缘明显硬，表面不光滑、有结节。部分患儿肿瘤向胸腔方向生长，以至腹部肿块不甚明显，而因肿瘤抬高膈肌主要表现为呼吸困难;

　　(2)体检时可触及肝脏，呈弥漫性或结节性肿大，瘤块高低不等，质硬。有时伴有脾脏肿大，腹壁静脉显露或曲张。作者曾遇到两例因肿瘤破裂腹痛、腹肌紧张、腹腔穿刺有较多不凝血液而急诊行剖腹探查。晚期病情进展迅速，不久即出现恶病质，另外一个临床特点为常伴有发热，体温可达39-40℃。极为罕见的病例因肝母细胞瘤的瘤体内含有产生性激素的组织成分，大约3%病例表现性器官发育异常及耻毛出现。典型的肉眼黄疸不常见，但胆红素增高的患儿不少;

　　(3)还有部分很少病例因肿瘤而产生明显的骨质疏松，其机制可能是形成骨基质的蛋白质合成障碍或胆固醇过多，直接影响骨骼的结构所致。以致在较轻微的外力下即可能发生病理性骨折。极个别病例伴有杵状指或半身肥大。

小儿肝母细胞瘤并发症

　　常伴有发热，体温可达39-40℃，因肝母细胞瘤的瘤体内含有产生性激素的组织成分，部分患儿会表现性器官发育异常及耻毛出现。典型的肉眼黄疸不常见，但胆红素增高的患儿不少。有的病例可能因肿瘤而产生明显的骨质疏松，其机制可能是形成骨基质的蛋白质合成障碍或胆固醇过多，直接影响骨骼的结构所致。以致在较轻微的外力下即可能发生病理性骨折。极个别病例伴有杵状指或半身肥大，还可能并发继发性贫血、腹水及上消化道出血。

小儿肝母细胞瘤检查

　　根据病史、临床表现及实验室检查来诊断中晚期病例并不困难，但较难发现早期病例。

　　1.实验室检查

　　90～100%的患儿血清甲胎蛋白(AFP)明显增高，对于本病的诊断有特异性的价值，并与肿瘤的增长呈正相关关系，是临床上作为诊断和手术后随访检测的重要指标。其阳性率与肿瘤的组织病理学类型有关，以胎儿细胞肿瘤产生的AFP更多。

　　另外，血清LDH、胆固醇、碱性磷酸酶也有增高的报道。早期肝功能多正常，中晚期则会出现较明显的肝功能紊乱，

　　2.B超检查

　　超声检查可明确肿块的部位和性质，区别实质性抑或囊性。可以较好地判断门静脉或肝静脉内是否有瘤栓的存在。另外可以作为是否有肾脏、脾内转移的简便易行的检查手段;

　　3.MRI检查

　　MRI检查的三维成像的影像对肿瘤与肝脏血管和周围器官、组织关系的了解具有重要的意义。对于鉴别肿瘤的性质也较CT为好;

　　4.CT表现

　　(1)增强扫描

　　在动脉期增强可见多个结节状增强染色征象，门静脉期肿瘤呈低密度，中心有不规则更低密度区域，为肿瘤坏死所致。有的肿瘤内含类似骨组织成分，CT可显示钙化灶。CT平扫示右肝可见巨块状低密度占位性病变，边缘比较光滑，密度不均，内部可见不规则更低密度区域，其内斑点状钙化。增强示肿瘤可见增强，门静脉期肿瘤呈低密度，中心坏死无增强，肝内胆管扩张;

　　(2)平扫

　　可见肝实性肿块，多由数个结节聚合成大块状，其边缘为高或等密度，中心呈低密度或高低不等密度。

　　5.其他检查

　　胸部的X线平片检查可以了解有无肺转移和横膈抬高。肝脏穿刺活检及腹腔镜在诊断不明或肿瘤巨大不能切除者可以应用，以明确诊断、估计肿瘤范围、是否粘连及侵及周围器官、指导手术前化疗用药等。

小儿肝母细胞瘤一般治疗

小儿肝母细胞瘤西医治疗

　1.国际儿童肿瘤协会肝肿瘤组，

根据肝的解剖及外科手术可行的切除程度进行分期，叫做PRE-TEXT(Pre-treatment　Extent　of　Disease　staging　System)，分为高危组和低危组二类。

　　(1)低危组，又称(standard　risk　HB)：单一肿瘤或多中心性，肿瘤最多侵犯3个肝段，叫PRETEX Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。局限在肝内，肺没有转移(肺CT阴性)，没有肝外腹部病变，没有肝左、右支血管瘤栓，门静脉瘤栓者;

　　(2)高危组(High　risk　HB)：①肿瘤侵犯，4个肝段以上;②证实肝外有肿瘤(转移或肝外腹部结节，门静脉瘤栓形成，左/右肝静脉瘤栓);③肺转移瘤及远处转移。及腹膜腔内肝门淋巴结肿大病理证实阳性者属高危组患者。

　　2.小儿肝脏恶性肿瘤的临床分期

　　(1)Ⅰ期：肿瘤完全切除，可以楔形肝叶切除或扩大肝叶切除;

　　(2)ⅡA期：初期放疗或化疗使肿瘤可完全切除;

　　(3)ⅡB期：病变累及限于一叶;

　　(4)ⅢA期：病变累及肝脏的二叶;

　　(5)ⅢB期：有区域淋巴结的侵及;

　　(6)Ⅳ期：联合化疗或放疗后可行肝移植术。不管肝脏内的受累范围，有远处转移者

　　(7)各期如有远处转移、肝外浸润及血管受累者应先行联合化疗，根据化疗效果判断是否予以手术治疗。

　　3.近年来，随着对肿瘤生物学特性了解的深入及化疗和血管介入治疗技术的进步，小儿肝母细胞瘤的长期存活率有了明显的提高。目前，手术切除配合正规的化疗，该症的两年存活率已达80%以上。目前，手术完整地切除肿瘤仍是最重要、最有效的治疗手段。现代治疗原则应为根治性切除肿瘤，确保肝功能的有效代偿，达到治愈或延长生存期提高生存率的目的。许多以往被认为无法手术切除的病例，现在可以通过术前化疗及介入治疗使肿瘤缩小，正常肝脏相对增大，而变为可以手术治疗。

　　(1)可一期手术切除病例的治疗

　　肝脏的局部解剖和肝脏肿瘤切除后肝功能的代偿是肝脏肿瘤手术的关键问题。通过手术前的各种影像学检查，了解肿瘤的部位、范围、比邻关系，特别是肝脏血管的受侵情况。作为有价值的影像学检查手段，肝脏的血管造影对手术可行性的判断具有重要的意义。如果无法进行肝血管造影，增强的CT检查可以更清晰地看出肿瘤的界限，特别是根据动脉相和静脉相的不同，判断出肿瘤与门静脉及肝静脉的关系以在手术前较准确地估计出手术成功切除的可能性。

　　1)术前准备

　　早期的患儿，一般情况较好，只进行简单的常规术前准备即可进行手术。但对于本病患儿往往一般情况较差、存在营养不良、低蛋白血症等，应尽早地进行静脉营养支持，并给予维生素K等;

　　2)手术切除

　　小儿肝母细胞瘤瘤体往往较大，切除的比例常远大于成人。但小儿肝脏再生能力强，有人报告，只要保存20%以上的正常肝组织就能维持生命，而且在2个月内再生后的肝脏可恢复到原来的体积，因此应积极争取肿瘤全部彻底地切除。手术中根据肿瘤的大小、部位选择术式，可以视情况进行肿瘤切除、肝叶切除、半肝切除或扩大的肝脏多叶切除。

　　3)术后治疗

　　手术后特别是术后2周内，必须供给患儿足够的营养，包括绝对需要的蛋白质、维生素和能量的供应。

　　手术后的化疗，配合综合治疗对于小儿的肝脏恶性肿瘤尤为重要。化疗药物，如长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶都有一定的抗肝癌的作用。阿霉素对抗肝细胞癌及肝母细胞瘤的效果较好，但副作用大。

　　(2)不能一期手术切除的巨大肿瘤的处理

　　部分晚期患儿往往一般情况差、肝功明显不良、肝脏肿瘤巨大，无法一期手术切除。对此类患儿建议先行开腹探查活检，以明确诊断。或对于血清甲胎蛋白极高、诊断明确者，可以进行术前化疗或者介入治疗配合化疗。经如此术前治疗后，肝内肿瘤会明显缩小，而正常肝脏相对增大，可以进行较彻底的肿瘤切除。

　　小儿恶性实体肿瘤具有发展迅速、转移较早等临床特点，半数以上患儿就诊时已有邻近组织、区域淋巴结、甚至经血运远处转移。而在治疗上，手术切除辅助化疗仍是目前我国小儿恶性实体肿瘤的主要治疗方法，随着术前化疗，血管阻断控制出血等技术的应用，肿瘤完整切除率已近70.0%，其中肝脏恶性肿瘤的完全切除率达75.0%。术前术后的辅助化疗已广泛开展，对控制转移播散、杀灭微小病灶、保存肢体器官、维持生理功能和提高生存率均有积极意义，但有部分病例不能坚持全程化疗，治疗不规范不容忽视。

　　(3)不能切除的肝母细胞瘤的肝移植治疗

　　儿童原发于肝脏的恶性肿瘤中， 肝母细胞瘤和肝癌估计要超过98%。 许多肿瘤通过术前化疗和延迟手术能很好控制， 局限的肿瘤行一期切除原发肿瘤。 85%以上的肝脏能安全切除， 术后3～6个月肝脏能完全再生。 不能切除的两叶多发肝脏肿瘤、 血管受侵犯、 包绕肝门及主要管道、 肝脏肿瘤复发的病例可施行肝移植。原发性和转移性肝脏肿瘤， 如肝母细胞瘤、上皮样肝血管内皮瘤、 肝癌、 纤维肉瘤等适合作肝移植手术。随着人体组织器官移植技术的进步，肝移植也逐渐应用到不能手术切除的小儿肝母细胞瘤的治疗中。