新生儿巨细胞病毒感染

　　一、发病原因

　　人巨细胞病毒(human cytomegalovirus)属于疤疹病毒属。由M、G、Smith(1958)由先天性巨胞包涵体病(CID)患者中分离出来。病毒粒子的直径为130—270毫微米，含分子量为32—64×106的DNA。对热不稳定，乙醚，氯仿能使其钝化。种的特异性强，在非人体细胞中不增殖，故不表现病原性。增殖时要用人胎儿的皮肤、肌肉、包膜和肺等的各初代培养细胞，以及WI-26，WI-38等细胞株。在感染此病毒的细胞中，可以见到核型包涵体(碱性)及质型包涵体。新分离株不能向培养液中释放有感染性的病毒。经过胎盘感染，可引起死产和早产，以及巨细胞包涵体病。也能见到后天性的感染症，此时一般是隐性感染，但容易因使用甾体激素及进行免疫抑制治疗而表现为活性化。

　　人群对于HCMV普遍易感，而且可以重复感染。

　　1.产前及出生后的早期感染 病毒存在于宿主咽部、唾液腺、子宫颈、阴道分泌物、尿液、精液、乳汁及血液中，可造成先天性感染、围生期感染以及出生后早期感染。围生期母婴传播最常见，包括经胎盘感染、经宫颈逆行感染、经产道感染。

　　2.产后感染 主要指产后水平感染，经哺乳而感染婴儿。由于病婴从口腔、呼吸道及尿液中可排放病毒，因此，婴儿中间可发生水平方式的传播，造成本病在婴儿间的感染。

　　二、发病机制

　　HCMV具潜伏-活化的特性，感染人体主要有2 种形式，潜伏性感染和产毒性感染。

　　1.潜伏性感染：由于受宿主免疫效应抑制，病毒不再复制或低度复制，只有少许病毒在体内低量复制或以一种具有复制潜能的不完整病毒形态存在，病毒往往以潜伏感染的形式持续终生。然而在机体免疫低下和内环境改变，如：器官和骨髓移植、癌症、输血、妊娠以及应用免疫抑制剂，成人在工作紧张、口腔疱疹、饮酒时病毒又重趋活动。

　　2.产毒性感染：又称活动性感染，指病毒在宿主细胞内大量复制，形成核内和胞浆内包涵体，并引起细胞病变，终至细胞溶解，释放出子代病毒再去感染其它易感细胞造成病变扩散。病毒也可在细胞内复制，但对所感染的宿主细胞并不造成明显的细胞病变，或仅引起细胞功能障碍，此类又称不全感染。产毒性感染根据其发生次序又分为两种，原发性感染与继发性感染。

　　病毒感染孕妇胎盘引起病变机制：

　　孕早期感染可导致胚胎正常发育受影响、胎儿畸形、死胎等。孕妇感染HCMV后，HCMV潜伏于胎盘绒毛膜组织中，引起胎盘形态学改变，使胎儿生长发育的环境和条件恶化，造成胎儿反复感染。HCMV还会影响绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等的分泌，造成胎儿宫内发育迟缓、死胎、早产和死产等。

　　HCMV感染引起的病变是多系统、多脏器的：

　　有资料显示，脑部是典型的受侵犯部位，表现为脑积水、脑室周围钙化、局部软化及出血、星状细胞增生、血管周围炎性浸润以及硬脑膜结节化。肾脏受累时主要累及肾小管近端，常有间质细胞浸润;肺泡和支气管上皮也可见巨细胞，并有单核细胞浸润。在新生儿病例中，可发现有髓外血细胞生成和圆形细胞浸润或亦可见巨细胞;包涵体累及肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎、胆汁淤积和黄疸。肝脏病理改变可见肝细胞水肿和类似慢性肝炎样改变，又可引起重型肝炎改变。

　　一、鉴别

　　1、先天性梅毒：患上先天性梅毒的新生儿也会出现肝脾肿大、皮肤瘀斑、脉络膜视网膜炎等症状，与巨细胞病毒感染的症状很相似，二者可以通过母亲感染情况、化验婴儿血清进行区别。

　　2.婴儿肝炎 肝脏病理改变可见肝细胞水肿和类似慢性肝炎样改变，又可引起重型肝炎改变。包涵体累及肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎、胆汁淤积和黄疸。鉴别要点为CMV临床表现为多系统、多脏器的损害和实验室证实宿主体内有HCMV的侵入，即可诊断为CMV感染。

　　3、先天性风疹：患有先天性风疹的新生儿，出生时皮肤就可出现紫红色大小不一的斑点，且常伴有肝脾肿大、肝炎、溶血性贫血、耳聋等症状，这些症状与巨细胞病毒感染有相似之处，如果病儿出现先天性心脏、中心性白内障，则应考虑先天性风疹病毒感染。如果从症状不能鉴别，可以通过母亲感染情况、病儿血清中的抗体进行区别。

　　4.先天性弓形体感染　先天性弓形体感染与妊娠关系密切，母亲在妊娠期受到弓形体感染后，不论是显性或隐性感染，均可通过胎盘感染胎儿，直接影响胎儿发育，致畸严重。先天性弓形体感染，出生后呈全身性急性感染表现。先天性弓形体病现已成为人类先天性感染中最严重的疾病，多可致胎儿畸形、早产、死产等。CMV表现及预后与先天性弓形体感染相似，主要依赖实验室检查鉴别诊断。

　　其他 与其他病因的病理性黄疸和其他感染性脑病、脑膜脑炎鉴别，主要依赖实验室检查结果鉴别。

　　一、症状

　　1.先天性感染 受感染的胎儿除流产、死产外，活婴中约有5%表现为典型全身CID，即多系统、多脏器受累。新生儿CID的特征是单核-巨噬细胞系统和中枢神经系统受侵犯，如小于胎龄儿，小头畸形、黄疸、肝脾肿大、皮肤瘀斑、脑积水、脑组织钙化等。

　　据Boppana等(1992)106例的分析，本病的主要体征及症状为黄疸(67%)，肝脾肿大(60%)、紫癜(76%)、小头畸形(53%)、体重过轻(50%)、早产(34%)以及脉络膜视网膜炎、脑积水、脑组织钙化和低钙惊厥等，严重者多在生后数天或数周内死亡;幸存者90%留有后遗症，如运动障碍、癫痫、生长迟缓、智力障碍、视力减退(视神经萎缩)、听力障碍(神经性耳聋)等。

　　另有5%表现为非典型的临床表现，其余90%均呈亚临床型。症状表现：以呼吸道和消化道系统症状为主，如刺激样咳嗽(呈百日咳样)、气促、发绀、间质性肺炎表现，肝脾肿大、黄疸、血小板减少性紫癜。

　　2.围生期感染 本病的病死率可达30%，肺炎合并呼吸衰竭为主要的直接死因。出生时多无感染症状，2～4个月后发病，多为亚临床型。

　　有研究发现孕早期HCMV原发感染，对胎儿神经系统的损害较孕中期和孕晚期再发性感染及继发性感染者重。

　　二、诊断标准

　　试行，1994年10月，武汉)包括临床与实验室两个方面的依据：

　　能证实宿主体内有HCMV侵入，无论有无症状或病变均称为CMV感染。

　　A.在新生儿中以前2种方式诊断为最重要。根据临床征象分类：

　　①亚临床型感染(subclinical infection)：无任何临床症状与体征，在新生儿中为非主要类型。

　　②症状性感染(symptomatic infection)：

　　诊断条件：主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺部时;

　　诊断结果：则称为CMV肝炎或CMV肺炎。

　　诊断条件：出现HCMV感染相关的症状、体征，损害宿主两个或两个以上器官或系统时;

　　诊断结果：称全身性感染(systemic infection)，多见于先天性感染。

　　B.根据获得感染的方式分类：

　　①先天性感染(congenital infection)：

　　诊断条件：由HCMV感染的母亲所生育的子女，于出生14天内(含14天)证实有HCMV感染;

　　诊断结果：为宫内感染所致。

　　②围生期感染 (perinatal infection)：

　　诊断条件：由HCMV感染的母亲所生育的子女于出生14天内没有HCMV感染，而生后第3～12周内证实有HCMV感染;

　　诊断结果：为婴儿于出生过程或吸吮母乳感染。

　　③生后感染(postnatal infection)或获得性感染(acquired infection)：

　　诊断条件：由产后水平感染HCMV;

　　诊断结果：主要是经哺乳而感染或者由患婴造成的水平传播感染。

　　由于免疫功能缺陷而发生血管、网膜炎、肺炎以及消化道感染。并且大多数患者合并格-巴氏综合征。

　　后遗症常见生长迟缓、运动障碍、癫痫、视力减退(视神经萎缩)、智力障碍、听力障碍(神经性耳聋)等。

　　一、病毒分离

　　最好用唾液、尿液、生殖道分泌物、乳汁和白细胞，接种到人的成纤维细胞内繁殖和分离，细胞病变效应(CPE)在1天或数周后出现，经固定和HE染色后可观察到巨细胞，核内有内包涵体，核周晕圈及嗜酸性胞浆内包涵体，很象“猫头鹰眼”(owl′s eye)亦可用单克隆或多克隆抗体的荧光染色等方法检查。

　　二、血清抗体检测

　　最常用的有补体结合试验(CF)、间接免疫荧光试验(IIF)、免疫酶试验(EIA)、间接血凝试验(IHA)和放射免疫试验(RIA)等检测CMV-IgG和IgM抗体。当单份血清标本已确定既往有CMV感染时，应当立即留血清标本，以及间隔2周、4周、8周再留血清标本，结合病毒分离可作原发感染诊断。

　　三、DNA探针

　　已广泛应用于检测CMV，其中以32P标记的探针敏感性最高，对某些标本来说，杂交方法可能比病毒分离更敏感。

　　四、还有聚合酶链式反应(PCR)进行检验。

　　其它辅助检查

　　1.X线检查 肺部呈间质性肺炎表现。

　　2.B超 有肝脾肿大等改变。

　　3.脑电图 异常波形。

　　相关检查：免疫球蛋白 G免疫球蛋白 M巨细胞病毒 皮质醇脱氧核糖 核酸染色