新生儿缺氧缺血性脑病

　　一、发病原因

　　引起新生儿缺氧缺血性脑损害的因素很多：

　　1.缺氧

　　(1)围生期窒息

包括产前、产时和产后窒息，宫内缺氧、胎盘功能异常、脐带脱垂、受压及绕颈;异常分娩如急产、滞产、胎位异常;胎儿发育异常如早产、过期产及宫内发育迟缓。

　　(2)呼吸暂停：

反复呼吸暂停可导致缺氧缺血性脑损伤。

　　(3)严重肺部感染：

新生儿有严重呼吸系统疾病，如严重肺部感染也可致此病。

　　2.缺血

　　(1)严重循环系统疾病：

心搏骤停和心动过缓，严重先天性心脏病，重度心力衰竭等。

　　(2)大量失血：

大量失血或休克。

　　(3)严重颅内疾病：

如颅内出血或脑水肿等。

　　在HIE病因中新生儿窒息是导致本病的主要原因，产前和产时窒息各占50%和40%，其他原因约占10%。

　　二、发病机制

　　1、血流动力学变化

缺氧时机体发生潜水反射。为了保证重要生命器官(如脑、心)的血供，脑血管扩张，非重要器官血管收缩，这种自动调节功能使大脑在轻度短期缺氧时不受损伤。如缺氧继续存在，脑血管自主调节功能失代偿，脑小动脉对灌注压和CO2浓度变化的反应能力减弱，形成压力相关性的被动性脑血流调节过程，当血压降低时脑血流减少，造成动脉边缘带的缺血性损害。

　　2.脑细胞能量代谢衰竭

缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸并堆积在细胞内，导致细胞内酸中毒和脑水肿。由于无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，致使细胞膜上离子泵功能受损，细胞内钠、钙和水增多，造成细胞肿胀和溶解。

　　3.再灌注损伤与氧自由基的作用

缺氧缺血时氧自由基产生增多和清除减少，大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏。氧自由基中以羟自由基对机体危害性最大。黄嘌呤氧化酶和脱氢酶主要集中在微血管的内皮细胞中，致使血管内皮受损，血脑屏障的结构和完整性受到破坏，形成血管源性脑水肿。

　　4.Ca2 内流

缺氧时钙泵活性减弱，导致钙内流，当细胞内Ca2 浓度过高时，受Ca2 外调节的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，产生大量花生四烯酸，在环氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列环素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破坏。蛋白酶激活，可催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，后者在恢复氧供和血流时催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生自由基，进一步加重神经细胞的损伤。

　　5.兴奋性氨基酸的神经毒性作用

能量衰竭可致钠泵功能受损，细胞外K 堆积，细胞膜持续去极化，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸(谷氨酸)，同时伴突触后谷氨酸的回摄受损，致使突触间隙内谷氨酸增多，过度激活突触后的谷氨酸受体。非N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体激活时，Na 内流，Cl-和H2O也被动进入细胞内，引起神经元的快速死亡;NMDA受体激活时，Ca2 内流，又可导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。

　　6.一氧化氮(NO)的双相作用

NO也是一种气体自由基，可与O2发生反应，产生过氧化亚硝基阴离子(ONOO-)，并进一步分解成OH-和NO2-，当有金属铁存在时，ONOO-能分解产生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很强的细胞毒性作用。此外，NO也可介导谷氨酸的毒性作用，还可通过损害线粒体、蛋白质和DNA而直接引起神经元损伤。缺氧缺血时，Ca2 内流，当细胞内Ca2 积聚到一定水平时，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3种不同的亚型，神经元型和诱导型NOS分别介导早期和晚期神经毒性作用，而内皮细胞型NOS产生的NO能扩张血管而起神经保护作用。

　　7.凋亡与迟发性神经元死亡

过去认为缺氧缺血后神经细胞损伤是由于急性能量衰竭造成细胞坏死，但不能解释窒息复苏后患儿可有短暂的相对正常期，而于数小时后出现迟发性脑损伤的表现。研究证实缺氧缺血可引起两种不同类型的细胞死亡，即坏死和凋亡，迟发性神经元死亡实质上就是细胞凋亡，在动物模型中检测到一系列凋亡相关基因的表达。

　　总之，HIE的发病机制非常复杂，是由多种机制综合作用所致的一系列生化连锁反应的结果。大量的研究证实多数神经元不是死于缺氧缺血时，而是死于缺氧缺血后数小时至数天，这种迟发性的细胞死亡是可以通过缺氧缺血后开始的干预来预防或减轻的。

　　HIE的病理变化与胎龄、损伤性质和程度密切相关，主要有4种病理类型。一是两侧大脑半球损伤：主要见于足月儿，窒息为不完全性，首先发生器官间的血液分流(潜水反射)以保证心、脑血供，随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布(脑内分流)，即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。因此，大脑半球较易受损，常伴严重脑水肿。二是基底节、丘脑和脑干损伤：为完全性窒息，两次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，脑水肿较轻。三是脑室周围白质软化：主要见于早产儿，侧脑室周围缺氧缺血，导致深部白质脑细胞死亡，常呈对称性分布，以后可发生以两下肢受累为主的瘫痪。四是脑室周围室管膜下/脑室内出血：主要见于早产儿，室管膜下生发组织出血，伴脑室内出血。

　　新生儿缺氧缺血性脑病鉴别

　　注意与宫内感染、中枢神经畸形、颅内出血等疾病鉴别。

　　1、新生儿颅内出血

CT检查可证实为颅内出血，可明确显示出血的类型、位置、形态、大小范围、出血量和对周围脑组织的压迫情况;而HIE病理变化包括脑水肿、脑组织坏死和颅内出血。这些病理改变可由临床表现及CT扫描证实。

　　2.头颅的先天畸形和病毒感染

若缺氧缺血发生在出生前几周或几个月时，患儿在出生时可无窒息，也无神经系统症状，但在数天或数周后出现亚急性或慢性脑病的表现，临床上较难与先天性脑畸形或宫内病毒感染相区别。CT检查可反映头颅的先天畸形。病原学和血清特异抗体检查有利于病毒感染性疾病的鉴别。

　　一、临床表现

　　1、根据病情不同分轻、中、重三度：

　　1)轻度：

过度觉醒状态、易激惹、兴奋和高度激动性(抖动、震颤)，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，呼吸平稳，无惊厥。症状多在3天内逐渐消失，预后良好。

　　2)中度：

抑制状态、嗜睡或浅昏迷、肌张力低下，50%病例有惊厥发作、呼吸暂停和拥抱、吸吮反射减弱。足月儿上肢肌张力降低比下肢严重，提示病变累及矢状窦旁区。早产儿如表现为下肢肌张力降低比上肢重，则提示病变为脑室周围白质软化。如症状持续7～10天以上，可能有后遗症。

　　3)重度：

患儿处于昏迷状态，肌张力极度低下，松软，拥抱反射、腱反射消失，瞳孔不等大，对光反应差，前囟隆起，惊厥频繁，呼吸不规则或暂停，甚至出现呼吸衰竭。重度患儿病死率高，存活者常留后遗症。

　　表2-6　HIE分度

　　项 目

　　轻 度

　　中 度

　　重 度

　　意识肌 张 力原始反射：　拥抱反射　吸吮反射惊厥中枢性呼吸衰竭瞳孔改变前囟张力病程及预后过度兴奋正常稍 活 跃正常无无无正　常症状持续24小时左右，预后好嗜睡、迟钝减低减弱减弱通常伴有无或轻度缩　 小

　　正常或稍饱满大多数患儿一周后症状消失；不消失者如存活可能有后遗症昏迷松软消失消失多见或持续常有不对称、扩大或光反应消失饱满、紧张病死率高，多数在一周内死亡，存活者症状可持续数周，多有后遗症

　　 （1)多为足月适于胎龄儿、具有明显宫内窘迫史或产时窒息史(Apgar评分1分钟<3，5分钟<6，经抢救10分钟后始有自主呼吸，或需用气管内插管正压呼吸2分钟以上者)。

　　(2)意识障碍是本症的重要表现。生后即出现异常神经症状并持续24小时以上。轻型仅有激惹或嗜睡;重型意识减退、昏迷或木僵。

　　(3)脑水肿征候是围产儿HIE的特征，前囟饱满、骨缝分离、头围增大。

　　(4)惊厥：多见于中、重型病例，惊厥可为不典型局灶或多灶性，阵挛型和强直性肌阵挛型。发作次数不等，多在生后24小时发作，24小时以内发作者后遗症发病率明显增加。

　　(5)肌张力增加、减弱或松软。可出现癫痫。

　　(6)原始反射异常：如拥抱反射过分活跃、减弱或消失。吸吮反射减弱或消失。

　　重症病例出现中枢性呼吸衰竭，有呼吸节律不齐、呼吸暂停、以及眼球震颤、瞳孔改变等脑干损伤表现。

　　HIE的临床症状以意识状态、肌张力变化和惊厥最重要，是区别脑病严重程度和后遗症的主要指标。

　　二、诊断

　　新生儿HIE的诊断主要依据病史和临床表现，但同时要做影像学和其他检查，对病情严重程度及预后进行评价。

　　1、病史

有明确围生缺氧史，特别是围生重度窒息史患儿。

　　2.神经系统症状体征

生后1周尤其头3天内出现异常神经症状，病情较重时前囟饱满、惊厥、中枢性呼吸衰竭等。

　　3.合并症

常合并吸入性肺炎，严重时可同时存在颅内出血。

　　4.辅助检查

颅脑CT及颅脑B超检查对诊断、分度、估计预后及鉴别诊断有一定意义。

　新生儿缺氧缺血性脑病并发症

常合并吸入性肺炎，常并发颅内出血、脑水肿、脑实质坏死及脑积水。HIE的近期不良预后是早期新生儿死亡，远期不良预后多为脑神经损害的后遗症。在存活病例中缺氧缺血越严重，脑病症状持续时间越长者，越容易发生后遗症，且后遗症越重。后遗症常见的有发育迟缓、智力低下、痉挛性瘫痪、癫痫、耳聋、视力障碍等。

　　一、实验室检查

　　1、生化指标测定

神经烯醇化酶(NSE)、S-100蛋白(S-100)和脑型肌酸磷酸激酶(CK-BB)存在于神经组织的不同部位，HIE后6～72h它们在血液和脑脊液中的升高和脑损害程度呈正相关，能敏感地作为HIE早期诊断和评估预后的标志物。

　　2.其他

根据病情选择动脉血气分析、血糖、电解质、尿素氮、血小板、凝血酶原时间、凝血时间、纤维蛋白原等检测。

　　二、辅助检查

　　1、胸部X线检查

常有吸入性肺炎。

　　2.头颅CT检查

　　(1)轻度

：散在、局灶性低密度影分布于2个脑叶。

　　(2)中度

低密度影超过2个脑叶、白质灰质对比模糊。

　　(3)重度

弥漫性低密度影，灰质白质界限消失，但基底节及小脑尚有正常密度。中、重度者常有颅内出血。正常新生儿尤其是早产儿脑水分多，髓鞘发育不成熟，可存在广泛的低密度，因此低密度的诊断CT值应在18以下。在HIE急性期，脑水肿比较明显，可能会掩盖脑细胞损伤，并且病情还在变化之中，所以早期影像学检查不能反映预后，需在2～4周后复查。

　　3.颅脑超声检查

　　(1)普遍回声增强、脑室变窄或消失，提示有脑水肿。

　　(2)脑室周围高回声区，多见于侧脑室外角的后方，提示可能有脑室周围白质软化。

　　(3)散在高回声区，由广泛散布的脑实质缺血所致。

　　(4)局限性高回声区，表明某一主要脑血管分布的区域有缺血性损害。

　　4.磁共振成像(MRI)

MRI不仅能检出急性期HIE的存在、分布和严重性，而且能帮助判断预后，还能发现髓鞘形成是否延迟或异常，以判断神经发育情况。

　　5.脑功能检查

　　(1)脑电图(EEG)检查

表现为节律紊乱、低波幅背景波上的棘慢波爆发或持续弥漫性慢活动;出现“爆发抑制”、“低电压”甚至“电静息”，则为重度HIE。脑电图异常程度与病情轻重程度相平行。脑电图正常或单灶者，预后好;持续异常(等电位、低电位、快波、暴发抑制波形等)脑电图，尤其是周期性、多灶性或弥漫性改变者，是神经系统后遗症的信号。

　　(2)脑干听觉诱发电位(BAEP)

：表现为出波延迟、潜伏期延长、波幅变平及波脱失。动态观察V波振幅及V/I振幅比值，若持续偏低提示神经系统损害。

　　(3)多普勒超声脑血流速度(CBV)测定

有助于了解脑灌注情况，高CBV提示存在脑血管麻痹和缺乏自主调节，低CBV提示存在广泛的脑坏死、低灌注、甚至无灌流。

　　6.脑代谢监测

　　(1)磁共振频谱(MRS)

MRS是一种无创伤性检测体内化学成分(如脑组织的ATP、磷酸肌酸、乳酸等)的方法，能在活体上测得脑组织的代谢情况，比MRI能更早期敏感地反映缺氧缺血脑损伤程度。

　　(2)近红外光谱测定技术(NIRS)

NIRS是近年来国外新兴的光学诊断技术，可直接测出脑组织中氧合血红蛋白及还原血红蛋白的变化，实际了解脑内氧合情况，间接反映脑血流动力学状况及细胞内生物氧化过程。

新生儿缺氧缺血性脑病一般治疗

　　一、西医治疗

　　治疗的目的在于尽可能改善已经受损害神经元的代谢功能;维持体内环境的稳定;同时应予以控制惊厥、减轻脑水肿、改善脑血流和脑细胞代谢等特殊治疗。

　　1、一般治疗：

　　①纠正低氧血症和高碳酸血症，必要时使用人工呼吸器。

　　②纠正低血压：保证充分的脑血流灌注，常用多巴胺每分钟5-10μg/kg，静脉滴注。

　　③供给足够的葡萄糖以满足脑组织能量代谢需要：可按每分钟6-8mg/kg给予。

　　④纠正代谢性酸中毒：碳酸氢钠2-3mEg/kg10%葡萄糖稀释后缓慢静滴。

　　⑤血钙低于1.9mmol/L时可静脉葡萄糖酸钙。

　　⑥适当限制液体入量：每日量50-60ml/kg。输液速度在4ml/kg/h以内。

　　2、控制惊厥：

首选苯巴比妥钠，首次剂量给15-20mg/kg，如未止惊可按每次5mg/kg追加1-2次，间隔5-10分钟，总负荷重为25-30mg/kg。第2日开始维持量每日4-5mg/kg(一次或分两次静脉注射)。最好能监测血药浓度，惊厥停止后一周停用。如惊厥频繁发作可加用安定或水化氯醛。

　　3、控制颅压增高：

选用地塞米松0.5mg/kg，速尿1mg/kg静注，4-6小时后重复应用。连用2-3次后若颅压仍高，改用甘露醇0.25-0.5g/kg静注，间歇4-6小时。力争在48-72小时内使颅压明显下降。

　　4、中枢神经系统兴奋药等：

可用细胞色素C、三磷酸脲苷、辅酶A等，每日静脉滴注，直至症状明显好转;也可使用胞二磷胆碱100-125mg/日，稀释后静点，生后第2日开始每日一次静滴;脑活素5ml以生理盐水稀释后静滴，均可改善脑组织代谢。

　　治疗必须持续至症状完全消失。中度HIE应治疗10-14日，重度HIE应治疗14-21日或更长。治疗开始得愈早愈好，一般应在生后24小时内即开始治疗。尽量避免生后各种病理因素加重脑损伤。

　　二、预后

　　导致不良预后的一些因素有：①重度HIE;②出现脑干症状：如瞳孔和呼吸的改变;③频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后症状仍未消失者。④治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。⑤脑B超和脑CT有Ⅲ-Ⅳ级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1-2周后出现囊腔空洞者。

新生儿缺氧缺血性脑病辨证论治

新生儿缺氧缺血性脑病中医治疗

　　新生儿缺氧缺血性脑病常用中成药

　　1.克比奇羚羊角胶囊

　　主要成分：羚羊角。

　　功用与药理：平肝熄风，清肝明目，散血解毒。药效学研究表明，本品对

　　中枢神经兴奋药咖啡因引起的惊厥有对抗作用，能降低惊厥率，增高恢复率，具有明显镇静抗惊厥作用;且能选择性降低体温中枢的病态兴奋性，具有清热解毒作用。此外，还有抗痉挛，降血压等作用。

　　用量与用法：每粒0.3g，每次1 粒，每日1 次或遵医嘱，口服。

　　2.琥珀抱龙丸

　　主要成分：山药、胆南星、琥珀、朱砂、甘草、茯苓、人参等。

　　功用与药理：镇静安神，清热化痰。方中药物具有抗惊厥作用，可明显降低士的宁所致的小鼠惊厥率和死亡率，琥珀中所含的琥珀酸对电惊厥等都有明显抑制作用，并能明显减少小白鼠自发活动;朱砂能降低中枢神经系统的兴奋性。此外，甘草还有解热抗炎作用。

　　用量与用法：婴儿每次0.6g，每日2 次，开水化服。

　　3.全蝎散

　　主要成分：全蝎、朱砂、天南星、天麻、黄连等。

　　功用与药理：熄风镇惊，导滞通便。方中朱砂、天南星、天麻、黄连、全蝎等有抗惊厥或镇静作用，天麻能使小鼠自发活动明显减少，且有明显对抗戊四氮阵发性惊厥作用。此外，黄连、大黄等还有较强的抗菌及抗病毒作用。

　　用量与用法：本品为散剂，每次0.3g，白开水送下。中病即止。

新生儿缺氧缺血性脑病一般护理

　新生儿缺氧缺血性脑病护理

　新生儿窒息复苏步骤 积极配合医生按A、B、C、D、E程序进行复苏。A、B、C最为重要。

　　1)保持呼吸道通畅

患儿仰卧，肩部以布卷垫高2～2.5cm，使颈部轻微伸仰。迅速清除口、鼻、咽及气道分泌物。

　　2)建立呼吸，增加通气

弹足底或摩擦患儿背部来促使呼吸出现。如无自主呼吸、心率小于100次/min者，应立即用复苏器加压给氧，面罩应密闭遮盖口鼻;通气频率为30～40次/min;压力大小应根据患儿体重而定，通气有效可见胸廓起伏至出现自主呼吸和皮肤转红。

　　3)建立有效循环

保证足够的心搏出量：胸外按压心脏，一般采用拇指法，操作者双拇指并排或重叠于患儿胸骨体下1/3，其他手指围绕胸廓托在后背，按压频率为120次/min，压下深度约1～2cm.按压有效可摸到颈动脉和股动脉搏动。

　　4)药物治疗

建立有效的静脉通路，保证药物及时进入体内;胸外按压心脏不能恢复正常循环时，可给予静脉、气管内注人1：10000肾上腺素;根据医嘱，及时正确输入纠酸、扩容剂等。

新生儿缺氧缺血性脑病饮食原则

　新生儿缺氧缺血性脑病饮食

　营养物质是人的智力与脑的发育不可缺少的物质基础。为具备一个聪颖的头脑，在日常生活中注意饮食习惯很有必要。

　　1、饱食：

进食后，消化道血管扩张，周身血液集中在胃肠道，以致脑部缺血缺氧。大脑供氧不足，会加速脑细胞的衰老。因此，应当防止三餐过饱，以利于保护大脑。

　 2、节食：

贪吃会加速大脑早衰，但并不意味着吃得越少越好。大脑和智力的发育需要全面均衡的营养。蛋白质、核酸、磷脂和卵磷脂的缺乏会使脑细胞数减少，脑体积变小，神经胶质细胞及神经纤维发育差，造成智力发育迟缓。厌食者能量摄入不足，会表现反应迟钝、接受能力差和思维记忆能力减退。

　　3、素食：

有的人荤食不沾口，导致脂肪摄入减少。占脑细胞成份60%的不饱和脂肪酸需经食物补充，人体不能合成。特别是鱼类富含的不饱和脂肪酸甘磷六烯酸，是人脑中含量最高的脂肪酸，它关系到脑细胞的生长与正常生理功能的维护。鱼贝类富含的牛磺酸，对脑神经的发育有重要作用。因此，饮食应荤素兼顾。

　 4、炸食：

这类食品在加工、烹调中，经受高温而焦化，不仅可使蛋白质变性，失去生物活性作用，而且还会转化成致病突变物质。油炸食品在制作时，常加入一定量的明矾。明矾中过多的铝进入体内，能直接破坏神经细胞内的遗传物质脱氧核糖核酸的功能，使脑细胞发生退化性病变，故应不食或少食。

　　5、甜食：

适量吃些甜类食品有助于大脑发育，但过食则弊多利少。糖属于酸性食物，它在体内代谢形成酸根，能导致体液酸化，形成不利健康的酸性体质，引起脑功能下降，表现为烦躁、精神不振、睡眠不安、反应迟钝。

　 6、饮酒：

酒精属于亲神经物质，对大脑的危害最重。慢性中毒会导致酒精痴呆与小脑变性。酒精可使胎儿脑细胞脱水，孕妇即使饮葡萄酒，若超过400毫升就可能引起胎儿脑损害。过量饮用含咖啡因的浓茶或可乐型饮料不仅对人的记忆有干扰作用，还可引起儿童多动症。