小儿糖原贮积病Ⅳ型

　　一、发病原因

　　医学界已证实糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于这些酶缺陷而发生糖原贮积病，可分为12种类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型的肝脏损害最为严重;Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主。除部分肝磷酸化酶激酶缺陷为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传疾病。

　　本型是由于分支酶(brancher enzyme)缺陷所致，分支酶的编码基因(GBE1)位于3p12，根据现有资料分析，本病为常染色体隐性遗传病，但因患儿绝大多数为男性，故性连锁遗传的可能性尚不能除外。患儿肝脏呈现结节性硬化，肝细胞排列不规则，纤维组织增生。肝细胞浆内无色或染色较浅的包涵体沉积，其边缘与胞浆分界明显，包涵体内呈玻璃样或网状结构，细胞核常偏于一旁。电镜检查和组织化学染色可显示异常结构的糖原。

　　二、发病机制

　　分支酶又称为α-1，4-葡聚糖：α-1，4-葡聚糖-6-葡糖基转移酶(α-1，4-glucan-6-glycosyl transferase)，是糖原合成途径中必需的酶。糖原分解代谢过程中，首先由糖原磷酸化酶催化，从非还原端降解，形成极限糊精。极限糊精再降解，就需要水解糖原分支处的1，6糖苷键。此过程由去分支酶(debranching enzyme)催化。缺乏此酶使糖原合成时形成的直链增长，分支点锐减，糖原分子结构近似植物的支链淀粉而难溶于水。这种结构异常的糖原分子导致了肝脏严重的进行性损害，其机制尚不清楚。约半数本病患儿可同时有心肌、骨骼肌、中枢神经系统等损害，甚至有少数患者以肌肉、神经系统病变为主。因此，目前推测分支酶可能有两种从属于不同器官的同工酶（广义是指生物体内催化相同反应而分子结构不同的酶。 按照国际生化联合会（IUB）所属生化命名委员会(CBN)的建议，则只把其中因编码基因不同而产生的多种分子结构的酶称为同工酶），不同患者的临床表现取决于其酶缺陷的种类。这样，也可能解释了为什么这种结构异常的糖原分子，中仍然有少量分支点(1，6糖苷键)存在。

小儿糖原贮积病Ⅳ型鉴别

　   　1.需与各型糖原贮积病鉴别

其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型的肝脏损害最为严重;Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主。 

    2.与von Gierke病相鉴别

可用胰高血糖素试验。正常人注射胰高血糖素30min之内，血糖至少增高3.9mmol/L;而von Gierke病血糖增高<1.7mmol/L，空腹和进食后皆如此，依此可与GSD-Ⅲ相鉴别，后者如在进餐后2h给予胰高血糖素，血糖浓度将明显增高。肾上腺素耐量试验并不优于胰高血糖素耐量试验，并可能引起不良副作用。给von Gierke病人进食半乳糖或果糖不导致血糖水平增高，此种耐量试验当尽量不做，因可导致严重酸中毒。

　　一、症状

　　糖原贮积病主要表现为肝大，低血糖，包括Ⅰa型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕见的Ⅰb型(G-6-P微粒体转移酶缺乏)，Ⅲ型，Ⅵ型和伴X染色体与常染色体隐性遗传的磷酸酶b激酶缺乏，肌-能量障碍性糖原贮积病主要表现为肌肉萎缩，肌张力低下，运动障碍，包括Ⅴ型，Ⅶ型，磷酸甘油变位酶缺乏和LDHM亚单位缺乏，另有Ⅱ型，Ⅳ型等。

　   　1.Ⅰ型糖原贮积病 

临床最常见，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能将6-磷酸葡萄糖水解为葡萄糖，主要表现：

　　(1)空腹诱发严重低血糖，患儿出生后即出现低血糖，惊厥以至昏迷，长期低血糖影响脑细胞发育，智力低下，多于2岁内死亡。

　　(2)伴酮症和乳酸性酸中毒。

　　(3)高脂血症，臀和四肢伸面有黄色瘤，向心性肥胖，腹部膨隆，体型呈“娃娃”状。

　　(4)高尿酸血症。

　　(5)肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积，新生儿期即出现肝脏肿大，肾脏增大，当成长为成人，可出现单发或多发肝腺瘤，进行性肾小球硬化，肾功能衰竭。

　　(6)生长迟缓，形成侏儒状态。

　　2.Ⅱ型糖原贮积病

 全身组织均有糖原沉积，尤其是心肌糖原浸润肥大明显，婴儿型，最早于出生后1个月发病，很少生存到1岁，面容似克汀病，舌大，呛咳，呼吸困难，2岁前死于心肺功能衰竭，青少年型主要表现为进行性肌营养不良，成人型表现为骨骼肌无力。

　　3.Ⅲ型糖原贮积病

堆积多分支糖原，又称界限糊精病，主要表现：

　　(1)低血糖：较Ⅰ型轻微。

　　(2)肝脏大，可发展为肝纤维化，肝硬化。

　　(3)生长延迟。

　　4.Ⅳ型糖原贮积病

 堆积少分支糖原，又称支链淀粉病，肝大，肝硬化，生长障碍，肌张力低，如初生婴儿有肝硬化者应除外本病，患儿多于1周岁内死于心脏和肝脏衰竭。

　　5.Ⅴ型糖原贮积病

 因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中虽有高含量糖原，但运动后血中少或无乳酸，多青少年发病，中度运动不能完成，小量肌肉活动不受限制，肌肉易疲劳，肌痉挛，有肌球蛋白尿。

　　6.Ⅵ型糖原贮积病

 主要表现为肝大，低血糖较轻或无。

　　7.Ⅶ型糖原贮积病 

运动后肌肉疼痛，痉挛，有肌球蛋白尿，轻度非球形红细胞溶血性贫血。

　　8.磷酸酶b激酶缺乏症(Ⅷ或Ⅸ型) 

肝大，偶有空腹低血糖，生长迟缓，青春期自行缓解。

　　9.Ⅹ型糖原贮积病

肝脏，肌肉糖原沉积，肝脏肿大，空腹低血糖，肌肉痉挛，一定程度智力低下。

　　10.O型为糖原合成酶缺乏

 患者通常出现空腹低血糖，高血酮，肌肉痉挛和一定程度的智力障碍，易与低血糖性酮症相混淆。

　　二、诊断标准

　　1.Ⅰ型诊断依据

　　(1)临床表现：肝大，空腹低血糖，身材矮小，肥胖等。

　　(2)血液生化检查：空腹血糖低，血三酰甘油及胆固醇升高，血乳酸，尿酸升高。

　　(3)胰高糖素试验：胰高糖素0.5mg肌内注射，每15分钟测血糖，持续2h，正常人10～20min后空腹血糖可上升3～4mmol/L，本病患者上升<0.1mmol/L，2h内血糖仍不升高，乳酸上升3～6mmol/L，并加重已有的乳酸性酸中毒，血pH值降低。

　　(4)肝穿刺活检：是本病确诊依据，测定患者肝糖原常超过正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失，细胞核内有大量糖原沉积。

　　(5)果糖或半乳糖转变为葡萄糖试验：迅速静脉输注果糖(0.5g/kg)或半乳糖(1g/kg)配制的25%溶液，每10分钟取血1次，共1h，测定血葡萄糖，乳糖，果糖，半乳糖含量，患者血葡萄糖不升高，而乳酸明显上升。

　　(6)骨骼X线检查：可见骨骺出现延迟及骨质疏松。

　　2.Ⅱ型诊断依据

　　(1)症状和体征：患儿生长发育落后，心脏肥大，肌肉松弛。

　　(2)肌酸磷酸酶和醛缩酶增高。

　　(3)确诊依赖肌肉，肝脏活检，电镜示糖原颗粒沉积，缺乏α1，4-葡萄糖苷酶，皮肤活检成纤维细胞培养也无此酶的存在。

　　(4)早期妊娠时羊水细胞中可见糖原颗粒。

　　3.Ⅲ型诊断依据

　　(1)症状和体征：肝大，肌无力。

　　(2)胰高糖素试验：清晨空腹肌内注射0.5mg后，患者血糖不升或上升很少;进食2h后肌内注射0.5mg，血糖可上升3～4mmol/L，血乳酸浓度不变。

　　(3)肝脏或肌肉活检：用碘测定呈紫色反应，证实有界限糊精存在，也可作红细胞，白细胞加碘检测。

　　(4)红细胞，白细胞淀粉α1，6-葡萄糖苷酶活性测定。

　　4.Ⅳ型诊断依据

 患儿有肝硬化，肝脾肿大，黄疸和腹水，肝组织碘试验淀粉呈紫色反应者为阳性。

　　5.Ⅴ型诊断依据

　　(1)症状和体征：肌肉活动受限，肌痉挛等。

　　(2)束臂运动试验：患者上臂扎血压带，打气使气带压力达收缩期血压以阻断血流，然后让病人伸曲手指反复运动1min，于运动前后测该臂血乳酸，正常人运动后乳酸增高，而患者血乳酸不升高。

　　(3)肌肉活检显示肌糖原累积，肌磷酸化酶缺乏。

　　6.Ⅵ型诊断依据

　　(1)症状和体征：肝大，可有低血糖发生。

　　(2)空腹或餐后注射胰高糖素不能使血糖升高。

　　(3)肝活检糖原含量高，磷酸化酶活性低，白细胞中此酶活性低。

　　7.Ⅶ型诊断依据

　　(1)症状和体征：同Ⅴ型。

　　(2)肌肉活检缺乏磷酸果糖激酶，红细胞中此酶活性低。

　　8.磷酸酶b激酶缺乏诊断依据

　　①症状和体征：如肝大等，

　　②测定白细胞或肝细胞酶活性降低。

　　9.Ⅹ型诊断依据

　　①肝大；

　　②胰高糖素试验阳性；

　　③肝脏或肌肉活检。

　　10.O型诊断依据

　　①症状和体征；

　　②胰高糖素试验：空腹试验无反应，餐后呈高血糖反应；

　　③餐后肝脏活检肝糖原含量低于肝湿重0.5%；

　　④红细胞糖原合成酶活性检测。

小儿糖原贮积病Ⅳ型并发症

　　体重不增，可发生肝硬化（临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发性感染等并发症）和门脉高压，出现腹水、腹壁静脉怒张和食管静脉曲张、黄疸等，易并发各种感染，死于慢性肝功能衰竭。

小儿糖原贮积病Ⅳ型检查　

　  　1.肝部及糖原检查

肝脏呈现结节性硬化，肝细胞排列不规则，纤维组织增生。肝细胞浆内无色或染色较浅的包涵体沉积，其边缘与胞浆分界明显，包涵体内呈玻璃样或网状结构，细胞核常偏于一旁。电镜检查和组织化学染色可显示异常结构的糖原。

　　2.口服葡萄糖和果糖耐量试验

正常。无低血糖表现。

　　3.胰高糖素或肾上腺素试验

使血糖轻度上升(0.8～1.3mmol/L)，峰值常在30min时出现。

　　4.血液及酶活性测试

血清胆固醇轻度增高，血清转氨酶和碱性磷酸酶活力显著增高。血清蛋白质和血氨等常随肝功能恶化而异常。酶活性检测可采用肝、肌组织或红、白细胞进行。

　　5.　常规检查

做X线胸片、B超、心电图和肌电图、脑电图检查。一般可见肝脏增大，脾脏增大，可发现腹水，肝硬化，食管静脉曲张等。肌电图、脑电图检查异常。

小儿糖原贮积病Ⅳ型一般治疗

　　一、治疗

　　1.Ⅰ型

　　(1)防治低血糖：急性发作时立即静脉注射25%葡萄糖，维持血糖于2.22～6.66mmol/L。每2～3小时进食高蛋白、低脂肪饮食1次。

　　(2)防治酸中毒：血乳酸高，应服碳酸氢钠。

　　(3)防治感染。

　　(4别嘌醇(别嘌呤醇)治疗高尿酸血症。

　　2.Ⅱ型目前尚无有效疗法。

　　3.Ⅲ型进食宜少量多餐

高蛋白饮食，限制脂肪和总热量。试用苯妥英(苯妥英钠)防治低血糖。

　　4.Ⅴ型

　　①避免疲劳和剧烈运动。

　　②运动前预备葡萄糖或果糖或给予异丙肾上腺素。

　　5.Ⅵ型 宜高蛋白饮食，少量多餐。苯妥英(苯妥英钠)防治低血糖。

　　二、预后

　　Ⅳ型无特效疗法，预后差，多死于继发感染。Ⅵ型随着年龄增长，肝脏可缩小，预后较好。糖原贮积病Ⅰ型，Ⅴ型，Ⅶ型经过适当治疗预后较好。

小儿糖原贮积病Ⅳ型一般护理

小儿糖原贮积病Ⅳ型护理　

　　1.心理护理

　　由于目前该病没有根治办法，只有通过长期服药和饮食配合治疗，加上患儿发育迟缓，身型明显小于同龄幼儿，易导致患儿及家属情绪低落、思想负担重、心情烦躁，甚至对疾病的治疗失去了信心，这样对患儿的身体恢复是很不利的。因此，我们应该为患儿及家属树立战胜疾病的坚强信心，关心体贴患儿，对于较年长的患儿，经常与之交谈，及时了解患儿的思想变化，给予积极的鼓励;向患儿及家属介绍有关本病的相关知识，说明本病患儿如能安全渡过婴儿期，4岁后机体逐步适应其他代偿信息途径，临床症状可以减轻，预后较好;指导家属更多参与护理过程，让患儿得到更多的温暖、理解与支持，使其得到情感上的满足。为其在今后的生活中对疾病奠定了良好的心理基础，使患儿及家属均能积极地配合治疗和护理。

　　2.制订合理的饮食计划

　　患有此病的患儿，由于组织细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，以致糖原分析障碍，容易出现低血糖，为了使血糖维持接近正常水平，要少食多餐，膳食中含脂肪要减少，如肥肉、油脂，要适当增加富含蛋白质食物，如牛奶、蛋、鱼、海鲜、瘦肉、豆类及制品，蔬菜选择鲜豆类，如绿豆芽、毛豆、四季豆、豆角、蚕豆等。低血糖、高脂血症明显期，给少量多次单糖或双糖饮食，可用每4～6h口服生玉米淀粉2g/kg，或静脉滴注高碳水化合物液的治疗，以维持血糖水平在4～5mmol/L。此类方法临床效果较好。

　　3.低血糖护理

　　反复低血糖是该病主要特征，不仅引起脂肪、蛋白质分解加强，影响生长发育，低血糖发作还引起神经系统后遗症。低血糖易发生在清晨、禁食后，通常餐后3～4h肝脏开始向血中释放葡萄糖，释放出葡萄糖约70%～80%源于糖原分解，有糖原合成或分解障碍的患儿，短时的禁食即可出现低血糖症状。早期低血糖仅有出汗、心慌、乏力、饥饿等症状，患儿神志清醒时，可给饮用糖水，或进食含糖较多的饼干或点心等。如同时有头晕、烦躁、焦虑、注意力不集中和精神错乱等神经症状，应该用50%葡萄糖40～60ml静脉注射。本组有1例患儿发生低血糖抽搐，遵医嘱给予10%葡萄糖持续静脉滴注后，症状缓解。因此临床上应加强巡视，进行动态血糖监测，发现低血糖症状时，及时给予对症处理。

　　4.肝脏活组织穿刺术的护理

　　肝穿活检能较明确诊断此病，但在小儿有一定危险性，故必须做好肝穿前的准备工作，如检查血常规、血小板、血型、PT，进行彩超肝穿定位等;在肝穿前遵医嘱给予常规使用止血药进行预防性止血。术后严密监测生命体征，加强病情观察，前4h内每15～30min测量血压、脉搏1次，如烦躁不安，脉搏细速，血压下降，面色苍白，出冷汗等出血情况，应按休克紧急处理，如无变化，改为每小时测量1次，共8次。为预防局部出血，让患儿严格卧床6h，6h内避免高声谈笑及咳嗽等而使腹压升高，如恶心、呃逆时应给予按压伤口，再给予止血药物预防出血。4例患儿肝穿后均未出现并发症。

　　5.预防感染

　　因机体不能利用糖原、蛋白质、脂肪分解代谢加强，患儿均有不同程度营养不良现象，易发生感染，感染又可诱发低血糖，加重酸中毒。因此给予保护隔离是很关键的。(1)每日用含有效氯0.05%健之素液湿毛巾擦拭床头柜、桌椅、病床、地板，保持床铺平整、清洁干燥;做好空气消毒工作包括限制探视人员;保持室内通风，病室每日紫外线照射消毒2次/d。(2)加强患儿口腔护理，给予生理盐水棉球清洁口腔3～4次(对不能配合的患儿禁用)，以保持口腔清洁，预防口腔感染。(3)各种穿刺操作应严格无菌，床边监测血糖部位经常更换，协助患儿制定锻炼计划，增强体质，但应以患儿感不疲劳为度。本组患儿未并发感染。

　　6.加强臀部护理

　　对于年龄较小的患儿，可选用柔软布类尿布，勤更换，每次使后用温水清洗臀部并擦干，局部皮肤发红处涂以5%揉酸软膏或40%氧化锌油并按摩片刻，促进局部血液循环。避免使用不透气塑料布或橡皮布，防止尿布皮炎发生。

小儿糖原贮积病Ⅳ型饮食原则

小儿糖原贮积病Ⅳ型饮食

　　饮食调护：以低脂肪、高蛋白、高维生素和易于消化饮食为宜。做到定时、定量、有节制。早期可多吃豆制品、水果、新鲜蔬菜，适当进食糖类、鸡蛋、鱼类、瘦肉；当肝功能显著减退并有肝昏迷先兆时，应对蛋白质摄入适当控制，提倡低盐饮食或忌盐饮食。食盐每日摄入量不超过1～1.5克，饮水量在2000毫升内，严重腹水时，食盐摄入量应控制在500毫克以内，水摄入量在1000毫升以内。应忌辛辣刺激之品和坚硬生冷食物，不宜进食过热食物以防并发出血。