小儿马方综合征

　　一、发病原因

　　系常染色体显性遗传性疾病，个别呈常染色体隐性遗传，具体发病原因不明，据认为与先天性蛋白质代谢异常有关。Dietz等(1991)通过家族的连锁分析，将本病基因定位于15q15～q21.3。在人体很多组织如心内膜、心瓣膜、大血管、骨骼等处，均有硫酸软骨素A或C等黏多糖堆积，从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功能，使相应的器官发育不良及出现功能异常。Abraham等(1982)提出，主动脉弹性蛋白有异常，桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少，而赖氨酰残基相应增加，是该病的主要改变。病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。

　　常染色体显性遗传病，可由双亲任何一方遗传而来，其子女发病率为50%左右。

　　二、发病机制

　　通过家族的连锁基因定位显性遗传，可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明，本病为弹力纤维缺损，亦即胶原代谢异常。结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分，因此，当它发生异常时，便会影响全身的脏器(中胚层组织)，尤以骨骼和心血管系统更为显著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨、手指和肋骨纵轴过度增长，可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果。在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积。

　　本综合征的病理改变以心血管系统最显著，并具有代表性。

　　心血管系统病理改变：显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变，胶原量增加，并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层。主动脉夹层瘤形成者，显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性，伴以平滑肌束紊乱。主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失，囊状变性和组织纤维细胞丧失。

　　皮肤的病理改变：表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱。

　　关节滑膜改变：也是弹力纤维变性、胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。

　　美国巴尔的摩Johns Hopkins大学医学中心的Reed Pyeritz报告，肌原纤维蛋白缺乏可引起马方综合征。(Marfan syndrome)。肌原纤维蛋白是微纤维蛋白系统一种主要成份，微纤维蛋白的纤维形成弹性蛋白的支架，最后结合于弹性组织中。此种结构缺失导致马方综合征有关的缺陷，如二尖瓣脱垂和主动脉动脉瘤。

小儿马方综合征鉴别　

　 　1.与类胱氨酸尿症鉴别

本病征须与类胱氨酸尿症鉴别，后者系隐性遗传，患儿智力发育迟缓，尿含类胱氨酸。尿硝普盐试验阳性。

　　同型胱氨酸尿症 为一种先天性甲硫氨酸代谢异常疾病可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等在马凡综合征者不出现。

　　高胱氨酸尿症 是在甲硫氨酸的异化过程中缺乏胱硫醚合成酶而产生的一种遗传病。伴有智力障碍、发育障碍、水晶体位置异常、四肢强直、头发稀疏、心血管系统异常等症状，个体往在由于形成血栓而死亡。高胱氨酸是甲硫氨酸的中间代谢产物，它与丝氨酸一起在胱硫醚酶催化下可经胱硫醚而形成胱氨酸

　　2.与反马凡综合征即Marchesanis syndrome相鉴别

　　3.艾-荡综合征

虽可有四肢过长、关节过动症状，但马凡综合征不出现皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。

　　4.弹性假黄瘤病

可发生主动脉瘤和松弛性皮损皮损为丘疹或斑丘疹，边界清楚呈点状、圆形或椭圆形或融合成片，局部高起另外，该病有特征性视网膜血管样色素纹理。无关节过动也无肢端骨细长和蜘蛛指。

　　一、症状

　　据统计，发病率约为1/3 000～5 000人，发病率女多于男，无种族差异，多见于儿童，也可见于成人。多数病人出生后即有症状。

　　1.骨的异常：蜘蛛指(趾)

　　是马凡综合征的主要改变。身高而细，头颅长且窄，四肢奇长且细，大腿及前臂为明显，指距超过身长，尤以手指，足趾细长如蜘蛛脚样、足部常有明显外翻，个别有锤状指畸形。胸骨畸形多由肋骨过长所致漏斗胸或鸡胸更常见，有时为扁平胸，肩胛隆起呈翼状。脊柱后突、侧弯，常限于胸椎。躯干可因侧弯后突而短缩，使四肢显得更为伸长

　　2.韧带和关节：松弛，关节活动增加

　　肌张力明显减低，关节过度伸展，腕部征阳性。全身性结缔组织异常可累及关节囊、韧带、肌腱、肌膜，可导致关节反复脱位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齿不整齐。屡发性髌骨脱位和髋关节自然脱位也不少见。也有腹股沟疝和横膈疝。

　　3.外貌：表现为一种忧愁的外观

　　面容憔悴、无力，显老，但智力正常，耳大且位置较低，外耳多有畸形，高腭弓，眉弓较突起，显得眼下陷。

　　4.皮肤：皮纹增宽

　　最常见的皮肤表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹这些皮肤异常表现可见于身体的许多部位，尤以胸部、肩部三角肌区和大腿部为显著。

　　5.眼部：晶状体角膜病变，视力受影响

　　本病征50%～80%的患儿有眼部变化，主要为晶状体异位，约占86.8%，常见的有白内障、高度屈光不正、角膜大小变异和混浊、蓝色巩膜;少见的有青光眼、葡萄膜色素分布异常、眼球凹陷、眼裂倾斜、弱视、色盲等。有的还有近视或斜视，眼球或眼皮震颤。

　　6.心血管：心瓣膜异常、房间隔缺损、主动脉瘤

　　较常见。Even 1940年复习文献，1/3病例可有心血管改变。最危险的病变是动脉中层弹力纤维发育不全，导致主动脉根部扩张成主动脉瘤。最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。有时可同时发生主动脉病变和二尖瓣病变。伴有收缩晚期杂音的收缩期喀喇音是其最常见的体征此外，有时尚可发生三尖瓣病变。可并有先天性心脏病，常见为主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损等。主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。

　　7.神经系统：肌张力低下，癫痫大发作

　　表现为蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作。此外，还可发生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。少数病人可有智力落后或痴呆。

　　8.其他异常

有第二性征发育不良、耳壳畸形、牙齿细长等，尚可有肺分叶异常、肺叶发育不全、游走肾、输尿管狭窄等异常。

　　根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分为两型：三主征俱全者称完全型;仅二项者称不完全型。

　　二、诊断标准

　　1.本综合征的诊断依据为

　　(1)躯体改变：如身材瘦高、四肢细长、蜘蛛指(趾)、头长、驼背、鸡胸、关节过伸等。

　　(2)先天性心血管异常。

　　(3)眼部症状。如双侧晶状体脱位、虹膜震颤、视网膜脱离、高度近视等。

　　(4)家族史。

　　以上临床4项标准中有3项者即可确诊，在前3项中仅出现2项改变即可诊断为不完全型马方综合征。

　　2. 1995年Mckusick将马方综合征的心血管异常列为

　　(1)主动脉扩张(升主动脉、降主动脉)，主动脉夹层瘤，主动脉瓣狭窄，动脉导管未闭。

　　(2)肺动脉异常(肺动脉扩张、肺动脉瘤)。

　　(3)间隔缺损(房间隔缺损、室间隔缺损)。

　　(4)瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎。

　　3.1996年，在瑞士召开的第二届国际马方综合征研讨会上提出了临床修订新标准，对特定病例的诊断前提是必须有以下3项中的1项存在：

　　(1) 如果无家族史或遗传史者，至少需有两个不同系统的主要标准以及1/2的器官受累;

　　(2) 如果检出一个已知马方综合征的基因突变，一个系统中有一项主要标准和第二个系统受累;

　　(3)对特定病例家属的诊断前提是家族史或遗传史阳性、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。

小儿马方综合征并发症

　　1.心血管病变并发症

最可能并发主动脉特发性扩张、主动脉瓣狭窄，主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。

　　2.眼部病变并发症

可并发晶体脱位或半脱位，。其它有视力模糊、屈光不正、高度近视、青光眼、视网膜剥离、虹膜炎、震颤性虹膜内障、虹膜裂、前房改变、瞳孔狭小等。马凡综合征病人在他们生活期间将有大约有 35%的人中出现青光眼。

　　3.神经系统病变并发症

可并发蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。可有智力落后或痴呆。

　　4.皮肤病变并发症

面部皮肤松弛可出现早衰面容。其他部位皮肤也可出现萎缩，皮纹等。

小儿马方综合征检查　

　　1.X线检查

　　(1)指骨细长。

　　(2)掌骨指数测定，在双手X 线后前位片上，示指、中指、无名指和小指4 个掌骨平均长度除以该4 掌骨中部的平均宽度所得数值，正常人掌骨指数小于8，该综合征男大于8.4，女大于9.2。

　　(3)指骨指数测定，即右手环指近端指骨长宽之比，女>4.6、男>5.6，可以诊断本病。

　　(4)主动脉根部宽度明显扩张。主动脉逆行造影示升主动脉呈花瓶样扩张、左室增大。

　　2.超声心动图

国内报道诊断符合率92.3%。

　　首先进行经胸二维超声心动图检查，腱索断裂可发生于腱索三级结构中的任何部位，二尖瓣脱垂应进行多个切面的扫查。包括左心长轴切、心尖二腔切面、心尖四腔切面、二尖瓣及腱索水平短轴切面，观察二尖瓣及腱索的结构及功能改变。患者应扫查胸骨上窝主动脉弓长轴切面。在二维超声基础上行彩色多普勒检查，显示二尖瓣反流。选择胸骨旁左心长轴切面和胸骨旁四腔心切面显示二尖瓣反流束更为清晰。改变探头的位置和角度从多个切面和不同角度连续扫查，以显示最大的异常反流束。利用彩色多普勒M型显示，观察反流束的时相变化。Rjr影像园XCTMR.com

　　(1)主动脉根部扩张：按Brown等的标准：①主动脉宽度>22mm/m2体表面积;②实测主动脉内径>37mm;③左房主动脉内径<0.7cm;具备3项中的2项者可诊断本病。

　　(2)主动脉瓣关闭不全征象。

　　(3)二尖瓣脱垂征象及二尖瓣闭锁不全征象。

　　(4)有主动脉夹层分离者可发现相应征象。

　　(5)其他心血管畸形。

　　3.CT和或MRI检查

可以明确发现有无主动脉病变、血管壁厚度、主动脉夹层分离及撕裂、管腔内闭塞等。

　　4.心电图检查

可显示左室肥大、心脏传导阻滞和心肌缺血等表现。

　　5.裂隙灯检查

可以发现晶状体脱位。

　　6.24h尿羟脯酸的测定

尿排羟基脯氨酸增加，尿中透明质酸过多。关于24h尿羟脯酸的测定有些学者建议作为一项诊断指标，国内同济医科大学的资料24h尿羟脯酸正常成人和小儿的结果为(24.41±17.02)mg，患者(包括成人、小儿)为(44.84±36.12)mg两者差异非常显著。本试验虽特异性较差、敏感性较低，但在除外可影响尿羟脯氨酸检查值的疾病和其他因素的前提下，若其值明显增高对诊断有意义。

　　7.手部物理检查

　　(1)拇指征：令患者拇指内收，横置于掌心，伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺侧缘，则为阳性。 　　(2)腕征：病人一手握住另一手腕部，大拇指放在桡骨茎突上，大拇指与小指不用力而形成一个圈，正常人大拇指与小指间有距离，不易形成环。

　　8.基础代谢率低

血清黏蛋白低于正常，黏多糖增加，特别是硫酸胶质A或C增多。

　　9.实验室检查

血常规、尿常规、生化学检查及免疫学检查，均无异常发现。