利德尔综合征

　　一、发病原因

　　利德尔综合征的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道(ENaC)的β、γ亚单位基因突变，阻止了调节蛋白结合到β、γ亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域，使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端，导致腔膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增多，钾排泌增加。

    二、发病机制

　　ENaC位于肾远曲小管、集合小管、皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜，可将管腔液中的钠离子(Na+)顺电化学梯度吸收到上皮细胞中，再由基底侧的Na+-K+-ATP酶泵到细胞间隙，重吸收入血中。ENaC是钠重吸收的限速步骤，是维持细胞外液钠稳态和血压稳定的重要因素，该通道对钠、锂有特异性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特异性阻断。通过胞浆尾C-末端的泛素化和内吞作用可调节ENaC的活性，醛固酮、血管加压素、胰岛素及包括细胞骨架和蛋白激酶A、C在内的调节通路可调节其活性。

　　ENaC由α、β、γ三个亚单位组成，三者都有2个跨膜结构域、1个大的细胞外环状结构域和2个短的胞浆尾。3个亚单位的确切作用尚未完全清楚，可能α亚单位为基本结构单位，为通道发挥作用所不可缺少的;β、γ亚单位是活性调节单位。3个亚单位有35%的同源性，但它们的胞浆尾都有一个高度保守的富脯氨酸区(P2区)，该区包含一个PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，称为PY基序。分子伴侣蛋白YAP65和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因4异构体(Nedd4)的WW结构域可与正常β、γ亚单位的PY基序上富含脯氨酸的P2区特异结合而使其磷酸化和(或)通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制ENaC的活性。

　　到目前为止，共鉴定出利德尔综合征的12种基因突变，都位于β、γ亚单位的胞浆尾，由于错义突变或移码突变导致的翻译过程提前终止的ENaC称为Liddle通道。这种通道较野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW结构域不能与β、γ亚单位上的PY基序结合，使ENaC向细胞内的翻转减少，大量活性ENaC暴露到腔膜顶端，导致细胞膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增加，血容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素的分泌受抑，钾重吸收减少，出现一系列的临床症状。尽管细胞内的钠很高，ENaC活性仍不下调，Na+对ENaC的反馈调节受损。在摄入低钠后，尿钠的下降幅度也不及正常人。

　　利德尔综合征尽管血浆醛固酮水平很低，肾脏仍潴钠排钾，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，对尿液电解质无影响。对限盐和服用保钾利尿剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压一致。氨苯蝶啶治疗有效，但大多数患者单用氨苯蝶啶不能良好控制血压，加上限盐后疗效较好，提示氨苯蝶啶作用部位近侧的肾小管也存在Na+重吸收过多的现象。

　　利德尔综合征患者肾功能衰竭后进行了尸肾移植，结果各项指标(包括血压和血、尿电解质情况)均转为正常，证明病变在肾脏本身。静脉肾盂造影大部分结果正常，肾活检发现近曲小管腔膜有碎屑样变;肾小球旁器萎缩，肾素颗粒很少，限盐后血浆肾素和醛固酮的水平不增加也反映了肾小球旁器的萎缩;有的病例见肾小球细胞含量增多，偶见粘连。

　　1.原发性醛固酮增多症(primary hyperaldosteonism，原醛) 原醛由于肾上腺皮质自主性地分泌醛固酮过多，导致潴钠、排钾，引起高血压、低血钾伴碱中毒等临床表现。常见的原因是肾上腺皮质腺瘤或增生。醛固酮测定示24h尿醛固酮及血浆醛固酮均明显升高，肾素-血管紧张素水平降低。腹部CT或MRI示肾上腺腺瘤或增生可鉴别。螺内酯治疗或手术切除腺瘤和增生部分有效。

　　2.Bartter综合征(肾小球旁器增生症) Bartter综合征以严重的低血钾、碱中毒为主，血钠、氯均低，血压正常，伴多饮、多尿、便秘、脱水。血浆肾素-血管紧张素及醛固酮均升高。病理见肾小球旁器增生及肾上腺皮质球状带增生。发病机制不详，吲哚美辛、阿司匹林等可使症状消退。

　　3.表征性盐皮质激素增多症(syndrome of apparent mineralocorticoid excess,SAME) SAME为先天性11-β羟类固醇脱氢酶(11-β0HSD)缺乏。该酶基因定位于16q22.1，其作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素。先天性11-βOHSD缺乏是一常染色体隐性遗传病，由于缺乏11-βOHSD，患者血浆皮质醇水平增高。由于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很高的同源性，因此，过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合，发挥盐皮质激素样作用，患者青少年时期就有高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要的临床特征。

　　4.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症是一种以高血压、高醛固酮、低肾素为主要临床表现的，外显率高的常染色体显性遗传病，与醛固酮合成酶基因突变有关，使醛固酮合成酶在肾上腺皮质束状带异位表达，受ACTH兴奋性调控，对ACTH刺激敏感，导致醛固醇分泌增多，水钠潴留，血压升高。该病多见于青少年男性，肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮水平与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质类固醇数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。

　　5.17α-羟化酶缺乏综合征 17α-羟化酶缺乏综合征为常染色体隐性遗传病。已发现该基因至少有18种不同类型的突变，大部分突变完全破坏了17α-羟化酶的活性。该酶缺乏使孕烯醇酮和黄体酮不能相应转变为17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，使去氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏，ACTH分泌反应性增高，具盐皮质类固醇作用的去氧皮质酮(DOC)生成过量，导致高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要临床特征。

　　6.获得性假性醛固酮增多症 获得性假性醛固酮增多症是由甘草或盐皮质激素等引起的低血钾性高血压。仔细询问用药史有助于明确诊断。

　　另外，原发性高血压患者服用利尿剂治疗未补充钾时可出现低血钾，但停用利尿剂并补钾后血钾可恢复正常。

     一、症状

　　利德尔综合征患者典型的临床表现为高血压、低血钾、代谢性碱中毒。其临床表现型受到基因外显率和环境的影响而差异很大。有的患者血压升高而血钾正常，有的患者血钾低而血压正常，有的患者血压和血钾都正常而醛固酮水平低。血浆HCO3-的水平差别也很大，有的患者无代谢性碱中毒，而有的患者HCO3-水平很高，一般来说，血钾越低，血浆HCO3-的水平越高。利德尔综合征临床表现：

　　1.高血压 是最早出现的症状，也是最常见的症状，多发于青少年且较严重，患者多以此症状来就诊。

　　2.电解质紊乱 低血钾，也是常见的症状，但约50%的患者血压高而血钾正常。血钾一般为2.4～2.8mmol/L;有时仅轻度低钾，为3.0～3.6mmol/L，血钾极低(1.8～2.2mmol/L)者很少见。代谢性碱中毒血浆HCO3-水平升高，动脉血pH值升高。血钠增加，血浆肾素、醛固酮水平低。尿钠减少，尿钾增加，尿醛固酮水平低。

　　3.低钾表现 如肌无力、周期性瘫痪、手足抽搐，甚至出现横纹肌溶解(伴有血浆肌酸磷酸激酶升高)、感觉异常;多尿、烦渴。

     二、诊断

　　利德尔综合征主要诊断依据是高血压、低钾性代谢性碱中毒，低血浆肾素和低血浆醛固酮。本病的早期诊断很重要，因为良好的治疗可控制临床症状，防止并发症的发生，生活质量和预期寿命如正常人。有头痛史、肌肉痉挛、感觉异常、手足抽搐或肌无力等症状，尤其是前几代有早亡者，提示利德尔综合征的可能。根据临床症状、实验室检查示高血钠、低血钾、代谢性碱中毒、血浆肾素和醛固酮的水平低及螺内酯无效等可以确诊。

　　利德尔综合征与其他任何原因的高血压一样，可引起各种并发症，利德尔综合征家庭成员夭亡于脑卒中、心肌梗死、心律失常(尤其是在伴有冠状动脉疾病时)和心力衰竭的危险性增高;也可出现肾进行性硬化，肾功能衰竭，但这是因为高血压所致还是该病本身的特征还不清楚。长期低血钾性碱中毒可致Kaliopenic肾病，伴有近曲小管云雾样肿胀和远侧肾小管功能改变，使肾脏酸化尿液、排除酸负荷及浓缩尿液的能力降低。

　　1.血钾一般为2.4～2.8mmol/L，有时仅轻度低钾，为3.0～3.6mmol/L，血钾极低(1.8～2.2mmol/L)者很少见。

　　2.代谢性碱中毒血浆HCO3-水平升高，动脉血pH值升高。血钠增加，血浆肾素、醛固酮水平低。尿钠减少，尿钾增加，尿醛固酮水平低。

利德尔综合征一般治疗

　　一、治疗

　　本病对限盐和钠通道阻滞剂(保钾利尿药)敏感，保钾利尿药氨苯蝶啶、阿米洛利疗效好，可直接抑制远曲小管和集合管腔膜ENaC，抑制Na+重吸收，使尿钠增加，尿钾减少。严格的限盐或中度限盐加保钾利尿剂可使血压恢复正常，且恢复血浆肾素和醛固酮的水平。利尿药用量：氨苯蝶啶100～300mg/d或阿米洛利5～20mg/d。

　　噻嗪类利尿剂也可有效地治疗利德尔综合征，其机制为通过加重低钾血症而纠正高钠，但需要大量补充氯化钾;或者限制摄入钠盐，并服用噻嗪类利尿剂或氨苯蝶啶或阿米洛利。

　　治疗过程中要经常监测血压和血钾，根据血压和血钾情况调整治疗方案，如果血压升高，就要利尿剂加量或进一步限制钠盐摄入。如果血钾水平低，就要补充氯化钾，增加氨苯蝶啶或阿米洛利用量。要用氯化钾而不能用碳酸氢钾，因为该病本身就存在碱中毒，故不可用碱性钾盐。

　　因血浆肾素和醛固酮的水平低，盐皮质激素受体拮抗药螺内酯对其无效，且长期应用可导致低钠血症。

　　二、预后

　　利德尔综合征的主要症状是由于高血压和慢性低钾引起的，积极正确的治疗，就可能预防并发症的发生，其状况可如常人。如果不治疗，该病无自愈的可能，可因疾病本身或并发症而早亡。因为利德尔综合征是家族性疾病，故患者的所有血缘亲戚都应该检查血压和血钾。

　　虽然利德尔综合征是一种罕见病，对其病因的研究可以帮助我们理解其他常见类型的高血压的病因。可能一些盐敏感性高血压的病因也是因为ENaC亚单位或调节蛋白的微小的突变，使ENaC活性或数量增加而引起的。ENaC的3个亚单位可作为寻找原发性高血压病因的候选基因。Baker等最近研究了伦敦的206名黑人高血压患者和142名血压正常的黑人个体，发现高血压患者ENaC的β亚单位存在T594M突变者显著高于正常血压个体(8%∶2%)，T594M突变的个体中，血浆肾素水平较低，钠的回吸收增加。因此，T594M突变在一定程度上可解释黑人盐敏感性高血压。

利德尔综合征一般护理

　　1.为了保持血压相对稳定，应尽量避免食用有刺激性的食品，如辛辣调味品。

　　2.避免熬夜，避免劳累，避免情绪变化太大的情况。

利德尔综合征饮食原则

　　低盐饮食的食疗方：低盐饮食

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